灵芝孢子粉引起药物性肝损伤并胆系结石1例

吴创炎 孙进仪 宋宇虎 郭 晖 叶进△ 侯晓华

1.华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 (湖北 武汉，430030) 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所

1 病例介绍

患者女，50岁，因“眼黄、尿黄伴皮肤瘙痒两月余”于2012年7月10日入住华中科技大学同济医学院附属协和医院。患者在2012年4月14日无明显诱因出现浓茶样尿，皮肤瘙痒，纳差，恶心，无腹痛和发热。5月17日到当地医院就诊，腹部B超示：肝内外胆管不扩张;胆囊切面大小正常，内可见多个强回声后伴声影;胆总管上段内径为0.5cm，中下段显示不清;脾胰未见异常。肝功能：TBil 159.1μmol/L，DBil 107.7μmol/L，ALT 62U/L，AST 50U/L，GGT 25U/L，ALP 144U/L，Alb 40.6g/L。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均为阴性。经还原型谷胱甘肽、思美泰治疗，症状无缓解，黄疸无消退。6月6日再次复查腹部B超，肝内外胆管仍无扩张，胆囊内仍可见结石，胆总管上段内径为0.7cm，下段内可见一大小约0.6×0.3cm的强回声后伴声影。复查肝功能：TBil 272.8μmol/L，DBil 158.1μmol/L，ALT 50U/L，AST 55U/L，GGT 22U/L，ALP 157U/L，Alb 40.8g/L。肝病相关抗体 (包括抗核抗体，抗线粒体抗体2型，抗肝肾微粒体抗体1型，抗肝细胞溶质抗原1型，抗可溶性抗原抗体，抗平滑肌抗体等)均为阴性。磁共振胆管造影 (MRCP)提示：①胆囊多发结石，胆囊炎;②胆总管下段内似见一小点状低信号影，结石可疑 (见插页图1、图2)。因治疗效果不佳，6月18日转入上级医院，检查抗可溶性抗原抗体 (ENA)全套 (-)，巨细胞病毒IgM 100.2U/ml(+)，抗EBV衣壳抗原IgM(-)，抗 EBV IgG(-)，乙肝三系、HBV DNA、HCV RNA定量均为阴性。怀疑胆总管结石引起黄疸，临床考虑为阻塞性黄疸，拟行内窥镜下逆行性胰胆管造影术 (ERCP)，但患者要求再次转院。

转入我院后追问病史，患者诉自今年元月起服用灵芝孢子粉胶囊两月余。既往“高血压3级极高危”10年，服安博维、卡托普利、倍他乐克、氢氯噻嗪7年。无其他特殊用药史，无饮酒史。体格检查：皮肤巩膜黄染，四肢躯干散在抓痕，心肺未及异常，腹平软，无压痛和反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征阴性。

入院后辅助检查：7月11日血常规：RBC 3.34T/L，Hb 107g/L，WBC：N 76.00%;尿常规：胆红素 (3+)，大便常规+隐血 (-)，ENA全套 (-)，免疫球蛋白全套 (-)，血生化：TBil 249.5μmol/L，DBil 163.6μmol/L，ALT 43U/L，AST 59U/L，GGT 20U/L，ALP 136U/L，Alb 33.3g/L，TBA 111.6μmol/L。7月12日腹部B超：胆囊多发结石，肝内外胆管无扩张，脾胰未见明显异常。7月13日行B超导向下肝脏组织活检，肝脏活检光镜病理报告：肝脏活检组织内可见5处汇管区和3支中央静脉分支，其中3处汇管区轻微水肿和少许淋巴细胞浸润，汇管区内未见界板性炎症改变和明显纤维组织增生和假胆管增生;两支中央静脉分支管壁和管周水肿，中央静脉周围多数肝细胞水肿和较多肝细胞明显胆汁淤积;部分毛细胆管内明显胆汁淤积和胆栓淤积。较多肝细胞内明显胆汁淤积致肝细胞崩解坏死，部分肝细胞为小灶状坏死和淋巴细胞浸润 (见插页图3)。电镜观察结果：肝细胞广泛肿胀，部分细胞核不规则;胞浆内内质网明显扩张;线粒体大小不等，可见巨线粒体和线粒体内结晶;部分肝细胞内含大量淤胆性色素颗粒;毛细胆管明显扩张、淤胆;肝窦内皮细胞肿胀 (见插页图4)。结合临床经过、实验室检查、肝组织活检光镜和电镜检查，临床诊断为：“灵芝孢子粉”引起的急性药物性肝损伤 (DILI)并发胆系结石。

7月13日开始服用甲强龙40mg/d，辅以古拉定、天晴甘美、思美泰、滔罗特等护肝、降黄药物治疗。1周后眼黄、尿黄皮肤瘙痒症状明显缓解。7月31日复查肝功能：TBil 66.2μmol/L，DBil 41.3μmol/L，ALT 51U/L，AST 31U/L，GGT 23U/L，ALP 92U/L，Alb 35.2g/L，TBA 8.0μmol/L。患者病情稳定，8月3日带药出院。

2 讨论

自起病以来，该患者多次转诊和检查都未获得准确的诊断和及时的治疗，在一定程度上延误了病情。反观整个诊治过程，从中需要吸取的经验及教训如下：①临床过程中必须严格谨慎地对可能引起相似临床表现、实验室检查或影像学检查异常的疾病进行认真排查，如果经过排查和鉴别的每一种疾病都不能解释现阶段的病情，就需要考虑其他特殊类型的诊断。就本病例而言，外院影像学检查虽然显示为胆道系统结石，但是该患者的临床表现、实验室检查以及肝内外胆管影像学表现并不完全支持阻塞性黄疸。此时，不能草率地诊断患者的肝功能异常是由“胆系结石”所致，必须进行进一步检查以明确诊断，找出引起肝功能异常的真实原因［1］。②该患者检查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及其他相关病毒标志物均为阴性，且无饮酒史，虽然有服用降血压药物(安博维，卡托普利等)7年，但期间多次检查肝功能未见异常，故不考虑病毒性肝炎、酒精性肝病以及由降血压药物引起的药物性肝损伤 (DILI)。此外患者多次B超和MRCP结果提示胆囊结石和胆总管下段结石，但始终未见肝内外胆管扩张，故也不符合胆管梗阻引起肝功能异常。经详细询问病史后，发现起病前3个月服用灵芝孢子粉 (1.12g/d)共两月余，与此次肝功能异常关系密切，结合肝活检中主要表现为肝细胞内和毛细胆管内胆汁淤积，应考虑为灵芝孢子粉引起的急性DILI［2］，后经肾上腺皮质激素治疗有效，明确诊断。③目前由灵芝孢子粉引起药物性肝损伤尚未见报道［3］。灵芝孢子粉在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用可能仅发生在个别或少数使用者身上。我们推测该患者由于特异体质，药物作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，启动机体的特异细胞免疫反应和体液免疫反应，以及非特异性炎症细胞、炎症因子的作用，共同造成肝细胞的损伤甚至坏死［4］。因此，由于特异性体质的原因，一些相对安全的药物，仍然可能引起急性DILI，在临床工作中应该予以重视。

［1］茅益民.药物性肝损伤的临床诊断思路和评估［J］.中华肝脏病杂志，2012，20(3)：167-169.

［2］陈东风，孙文静.药物性肝损伤的诊断与治疗 ［J］.中华肝脏病杂志，2012，20(3)：170-172.

［3］谭志勇，何焕清.虫草灵芝孢子粉的食用安全性和免疫功能研究［J］.中国食用菌，2009，28(4)：50-53.

［4］徐鑫，屈彩芹.药物性肝损伤机制 ［J］.医学综述，2008，14(5)：747-749.