阿尔茨海默病的药物治疗

吴晓青

(济南军区青岛第一疗养院，266071)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种以严重的认知和记忆功能减退为临床表现的神经退行性病变。流行病学研究显示，随着老龄人口的日益增多，AD的发病率逐年增加，2006年全世界约有2.66亿AD患者，预计到2050年AD发病率可达1/85[1]。AD的治疗主要包括药物治疗和神经心理康复治疗等方法。本文就AD的药物治疗作一简要综述。

1 胆碱酯酶抑制剂

胆碱能学说认为，早期基底前脑胆碱能神经元丢失是AD的主要病理特征之一。而胆碱酯酶抑制剂抑制突触间隙内乙酰胆碱的降解，增强胆碱能神经元的功能，是目前最成功的胆碱能神经增强剂[2]。而且，胆碱酯酶抑制剂还能影响淀粉样前体蛋白(APP)的表达和代谢[3]。临床研究发现，胆碱酯酶抑制剂可改善AD患者认知功能和日常生活能力，一定程度延缓痴呆进程，对部分痴呆患者的幻觉、妄想、激越等精神症状也有一定治疗作用，是治疗轻中度AD的临床一线治疗药物，也是目前应用最多且比较成熟的药物。

目前美国FDA批准的治疗AD的胆碱酯酶抑制剂包括：他克林、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀。他克林由于半衰期短，不良反应多，患者耐受性差等原因，现已少用。多奈哌齐商品名安理申，为选择性非竞争性可逆性第二代AchE抑制剂，主要作用于皮质和海马回，可明显减轻胆碱能缺乏导致的学习功能缺陷，增加脑血流，在临床试验中已得到证实[4]。而且，多奈哌齐不良反应轻微，耐受性良好[5]。加兰他敏能够调节中枢烟碱受体和促进胆碱能神经信号传递，可显著改善AD患者认知功能，维持日常生活能力和行为[6]。卡巴拉汀选择性作用于中枢神经系统，既可抑制乙酰胆碱酯酶，又可抑制丁酰胆碱酯酶。Shua-Haim等纳入近1 200例轻、中度AD患者的临床研究表明，本品能改善AD患者的记忆、日常事务处理能力及整体功能[7]。这些药物作用机制的细微差别，为药物间相互调换提供了可能。此外，我国研究者从中草药千层塔中分离的石杉碱甲也是一种较好的胆碱酯酶抑制剂，有抗氧化和神经保护效应，易穿透血-脑屏障，可改善记忆障碍。在美国，其疗效正进行Ⅱ期临床验证[8]。

2 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂

NMDA受体拮抗剂可保护皮质神经元免受兴奋毒性损伤，减少痴呆的发生。美金刚是目前临床唯一的非竞争性NMDA受体拮抗剂，可抑制NMDA受体的过度激活以减少兴奋性毒性、保护神经元，同时不影响认知所需要的NMDA受体的生理性活化[9]。美金刚不但能提高AD患者的认知能力，还可改善易怒、妄想的精神症状，在美国和欧洲已被批准用于治疗中、重度AD患者的治疗[10]，与AchE抑制剂合用，可显著增加疗效。而最近一项随机、双盲、安慰剂对照研究表明，美金刚治疗轻、中度AD亦有较好疗效[11]。

3 抗氧化剂

氧化应激在AD的发病机制中非常重要。自由基对膜的脂质过氧化作用以及对蛋白质、DNA的氧化作用，使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性变化，导致细胞衰老死亡。

维生素E可阻止细胞脂质过氧化时的合成途径，有证据表明，高剂量维生素E能延缓AD的恶化[12]。叶酸可维持内源性抗氧化剂谷胱甘肽的水平，维生素A和胡萝卜素不仅能抑制活性氧，还能直接抑制大脑中Aβ的沉积。维生素C具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。国外研究表明，抗氧化剂可阻止Aβ对神经型尼古丁受体表达的抑制作用和对神经细胞的毒性作用[13]。

褪黑素为内源性自由基清除剂，能促进体内多种抗氧化酶的活性，直接清除自由基或协同抑制自由基的产生；同时可干预APP加工，减少Aβ形成，抑制Aβ集聚，抑制其神经毒性作用。

银杏叶制剂的有效成分是银杏黄酮、银杏内酯等，具有抗氧自由基、改善循环、抗血小板聚集、保护血管内皮等多种作用，但其对AD的疗效尚存在争议，有待进一步证实。

线粒体是活性氧族(ROS)的主要来源，其氧化损伤在神经退行性病变中是最早发生的，维持线粒体功能对细胞的存活至关重要。线粒体稳定剂，以线粒体为靶点的抗氧化剂等可实现对线粒体的保护作用。已有部分化合物进入临床试验[14]。

4 改善脑血液循环和脑细胞代谢赋活剂

AD患者神经细胞存在糖、蛋白质、核酸、脂质等代谢障碍，患者脑血流量及耗氧量明显降低。因此，脑代谢激活药和脑循环改善药，尤其是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活药成为AD患者的治疗药物。此类药物如吡拉西坦、奥拉西坦、阿米三嗪/萝巴新，双氢麦角碱(喜得镇)、己酮可可碱、尼麦角林等。这些药物治疗AD的确切疗效尚存在争议，但在临床上常作为胆碱酯酶抑制剂等一线药物的补充治疗而广泛应用。

5 其他

非甾体类抗炎药(NSAIDs)：流行病学证据提示，NSAIDs可明显降低AD的发病率[15]。NSAIDs及糖皮质激素等药物在Aβ转基因模型中应用均可显示对Aβ沉积所引发的胶质细胞的活化及炎症因子和氧自由基释放的控制，并减少Aβ沉淀的数量和面积[16-17]。他汀类药物：Masse等对342例AD患者近3年的随访研究发现，高胆固醇血症加重了AD的认知功能障碍，他汀类药物可延缓AD认知功能障碍的进展[18]。雌激素：有研究发现雌激素替代治疗可降低绝经后妇女AD的早期发病风险[19]，但亦有研究得出相反结论，因此，不推荐女性AD患者接受雌激素替代治疗。

近年来，随着对AD病理机制的进一步阐明，一些阻断发病环节的免疫治疗和基因治疗将逐步应用于临床。其中以β淀粉样蛋白[20-22]和tau蛋白[23]为靶点开发的药物得到了广泛的研究，目前已有多种候选化合物进入临床试验，为AD的治疗带来了新的前景。

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