新生儿缺血缺氧性脑病MR功能成像的研究进展

兰州大学第二医院磁共振科（甘肃 兰州 730030）

索凌云 何 宁 张 静

新生儿缺血缺氧性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。我国每年出生的新生儿中大约7%-10%发生窒息，轻者及时治疗预后较好，重者可导致脑瘫、智力低下、癫痫等不同程度的永久性神经系统远期后遗症[1]。对HIE进行早期诊断和治疗，是提高生存率和生存质量的关键。MR功能成像技术能较好的显示HIE早期脑损害，对神经影像诊断学提供参考，及时指导临床治疗和预后评估。本文就MR功能成像在HIE早期诊断及预后评估中的价值和研究进展做一综述。

1 新生儿缺血缺氧性脑病的脑损伤改变

HIE病理生理机制及损伤特点非常复杂。缺氧是根本，脑血流动力学紊乱是主要因素。缺血缺氧的程度和速度影响选择性易损区的分布。慢性部分性缺血缺氧时，体内发生两次血流分配，此模式导致轻、中度HIE。足月儿易损区主要集中在髓鞘形成旺盛区、NMDA受体密集区和脑血管的分水岭地带，早产儿易损区主要集中在脑室旁白质区；急性完全性缺血缺氧时，脑组织血流无代偿，此模式导致重度HIE，丘脑-脑干选择性易损。

目前研究表明，HIE发生过程中存在原发性和迟发性两次能量衰竭，后者引发一系列级联反应“瀑布式”脑组织代谢及神经病理学的改变，最终导致脑细胞水肿、坏死及调亡。两次能量衰竭之间的潜伏期即治疗“时间窗”，国外曾有报道，此期间在人类新生儿可能为6h[2,3]。磁共振功能成像为确定治疗“时间窗”提供理论依据，使减轻脑损伤的神经保护措施能尽快被成功应用，实现HIE早期诊治和良好预后。

2 MRI功能成像在HIE中的研究进展及临床应用

2.1 扩散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）DWI是通过测量、分析水分子在组织的扩散运动及相关参数来观察病变的磁共振扩散加权成像技术，可探测HIE早期细胞毒性水肿所致的弥散受限，用于细胞水肿类型的鉴别。水分子的弥散运动方式可被定量的表示为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)，后处理可获得ADC图。 同一体素（voxel）在ADC图和DWI上的信号强度相反。DWI在数学上消除了组织扩散各向异性，ADC值忽略了方向差异性。由于ADC值无“T2透射效应”干扰，可较DWI图更客观、准确反映HIE损伤程度。

DWI在急性组织变化诊断中具有较高的敏感性，目前已成为脑缺血、脑梗死超早期诊断的常规序列。新生儿缺血缺氧性脑病3d内脑组织病理改变以细胞毒性水肿为主。此时，细胞外间隙减小，水分子扩散运动受限，病损区ADC值减小，DWI呈高信号。大鼠HIE实验发现，阻断单侧颈内动脉20分钟内，DWI就可以发现高信号病灶[4]。这表明ADC值随时间变化可为神经保护治疗提供时间窗。据报道，DWI可显示HIE 6h内的脑损伤，在第32h变得更加明显，对于常规MRI，最早的改变在第32h才检测到，在缺血5-7天后，TIWI、T2WI才变得明显[5]。而目前普遍认为HIE早期头颅CT检查以生后4-7天最适宜，3d之内CT改变较难与发育有关的生理性低密度现象区分。因此，在HIE早期诊断中，DWI较CT及常规MRI有明显优势。

国内外学者研究表明，新生儿HIE早期的时间过程中ADC值呈下降趋势，其下降的变化过程可定量评估HIE的损伤程度[5-8、11]。对应不同的缺血缺氧损伤程度，ADC值表现为三种变化模式：①永久减低模式（重度缺血缺氧）；②双相减低模式（中度缺血缺氧）；③一过性减低模式（轻度缺血缺氧）。中、重度缺血缺氧最终病理改变为脑梗死，平均ADC值范围为中度4.08±0.371.1×10-4mm2/s、重度3.93±0.28×10-4mm2/s；轻度缺血缺氧病理改变为选择性神经元死亡，平均ADC值范围为4.97±0.40×10-4mm2/s[6]。据报道，轻、中、重度HIE组深部白质区早期和随访复查时ADC值的分度与临床分度一致性较高，随严重程度逐渐升高，说明髓鞘化损伤程度不同，提示预后不良，但应考虑胎龄因素和继发出血因素[7、8]。

由于HIE病灶的多中心性和病灶在空间和时间上的复杂性，有学者对脑部ADC图分区进行研究发现，不可逆脑损伤区（Ⅰ区）决定病情疾患和轻重，高度危险区（Ⅱ区）、次要危险区（Ⅲ区）对病情演变和预后起决定作用，相对正常区（Ⅳ区）于急性期范围扩大提示病情好转。以上表明ADC分区可显示可逆性缺血、不可逆性缺血组织与相对正常组织的部位、范围和比例及其演变趋势，对HIE患儿病情严重程度的评估有重大意义[9]。

ADC值可用于HIE早期对于神经病学后遗症的除外性诊断。新生儿HIE的Mete分析表明，ADC值的变化对中枢神经系统预后早期预测的敏感性为66%（95%CI：52%-79%），特异性为64%（95%CI：35%-87%）[10]。不同部位ADC值的变化、脑损伤程度及神经功能预后存在差异，尤当基底节区、丘脑区ADC值明显降低时表明脑组织受损严重，神经系统预后不良，推测与其重要的神经解剖功能有关。内囊后肢的ADC值变化与HIE患儿的存活率和神经运动结果也有显著性联系。国外部分学者提出量化指标，认为存活者的平均ADC值为（0.89±0.17）×10-3mm2/s，而死亡者的平均ADC值为（0.75±0.17）×10-3mm2/s或<0.8×10-3mm2/s[11、12]。

部分学者结合DWI技术和免疫组化对HIE的发病机制进行研究分析时发现，HIE损伤后24内，ADC信号减低趋势与caspase-3活化存在明显的时空相关性[13]。目前公认热休克蛋白70（HSP70）是缺血缺氧区域内脑细胞可逆性损伤的特异性生物学标志，HSP70结合ADC值及异常代谢表现，可非常敏感的反映HIE脑细胞早期损伤病理变化和影像改变的一致性[14]。

国内外大量研究表明，对缺氧缺血性损伤大约7-8d的患儿进行ADC值测量时出现“假正常化”现象，且普遍认为是由于细胞毒性脑水肿的缓解和血管源性脑水肿加重所致[5-8、15-17、22]，另外一种可能的解释是缺血损伤使组织的有序结构遭到破坏，但局部细胞密度仍保持正常表现为损伤部位的ADC值无变化[17、22]。此时其敏感性较传统MRI差，须结合MRI其他扫描参数。

2.2 扩散张量成像（diffusion tensor Imaging，DTI） DTI是目前唯一以活体组织水分子扩散各向异性为基础，无创性活体显示脑白质纤维束的方向性和完整性的新技术。DTI分数各向异性（fractional anisotropy，FA）为基础，可客观评价HIE患儿白质纤维束髓鞘化进程。正常人脑白质纤维束FA值随年龄呈非线性增加，任何髓鞘形成迟缓或有序的神经纤维束受损的情况都会使人脑白质纤维的各向异性降低。新生儿脑结构正在积极进行髓鞘化，需要足够能量供应。围生期窒息导致脑白质纤维束结构发生变化，DTI信号持续异常，FA值下降。据报道，在评价脑髓鞘生发育过程中，扩散各向异性改变出现的最早，这表明DTI有利于更早发现脑损伤时的组织微观结构变化[18]。

FA值可以量化评估HIE的病情轻重[19、20]，FA值下降越明显，损伤程度越重。部分研究表明，FA可作为HIE患儿神经功能预后早期预测的敏感指标。新生儿出生时的由于孕周不同，脑组织的含水量不同，而FA值（除半卵圆中心白质外）与孕周的相关性不大，对白质损伤程度和范围的评估优于ADC值和常规MRI。部分学者对不同程度HIE患者进行随访发现，皮层下白质和深层次白质（胼胝体压部、内囊后肢等）发现FA值年龄呈线性增加，增加幅度随病情轻重递减[20-21]，尤其是中度患儿，表明FA可对脑髓鞘发育成熟度和预后情况进行较好的定量和定性评价。复查期FA值的监测还可定量反应原发病的轻重，但患儿反应情况受康复治疗影响降低，需结合临床资料。内囊后肢FA值变化在各感兴趣区中诊断HIE的准确率最高，和NBNA评分的相关性最好，但量化标准尚不统一。初步研究，当内囊后肢FA值≥0.488时，患儿预后良好，敏感度为88%，特异度为65%，Youden指数为0.53。大脑皮质及深层灰质核团（基底节区、脑干等）FA值基本相同，且与新生儿脑病严重程度相关[22、23]。

垂直弥散张量λ⊥（radial diffusivity，RD）和轴位弥散张量λ∥（axial diffusivity，AD）可用来反映髓鞘和轴索的精细解剖结构的变化，提示HIE的损伤程度，为预后提供参考[6]。轻度损伤时，髓鞘变薄或脱失，RD升高。随着少突胶质细胞增生、髓鞘修复，RD升高幅度将减低[24、25]。重度损伤时，轴索断裂，神经元坏死、凋亡，AD下降。当AD、RD都明显下降，则提示不可逆神经损伤。以上DTI量化参数的变化与组织病理学改变具有良好一致性[26、27]。

水通道蛋白（aquaporin-4，AOP-4）主要表达于星形胶质细胞和室管膜细胞上，细胞毒性水肿时，AQP-4参与介导不同空间之间水分子的转运，利用DTI可探测新生儿HIE脑水肿的发生发展机制[28]。有学者研究发现，DTI联合BOLD-fMRI可量化反映HIE后PVL患儿视觉皮层区域的激活特征，以及与之相关的视放射和弥散特征之间的关系，并且发现视觉皮层功能重组需要皮层下白质纤维结构重塑的支持[29]。

2.3 弥散张量白质束成像（Diffusiontensor Tractography，DTT) DTT可清晰勾画出脑内主要白质纤维束的走形及空间分布，显示脑内病变对白质束形态和结构的直接或间接影响。近年来，国内外研究主要集中在脑肿瘤病变弥散张量白质束成像方面，新生儿缺血缺氧性脑病DTT研究逐年成为热点。HIE易发生于白质纤维走行区域，尤见于PVL，DTT可清晰显示软化区白质纤维束减少或缺如，确定病损程度和范围。部分研究表明PVL患儿运功功能障碍与下行皮质脊髓束损伤有关，结合3D彩色张量图，可从三维立体角度直观显示内囊后肢3/4白质纤维束破坏的方向和强度[30]。随访HIE患儿神经纤维发育情况，结合认知功能相关理论，能更重要的研究认知与神经发育的关系，这是目前其他技术达不到的[31-32]。

2.4 扩散张量成像技术的优势、局限性及解决方法 扩散张量成像技术是目前用于研究HIE的前沿技术，其优势在于从量和方向反应HIE患儿脑组织内水分子的扩散变化，可以较其他检查更早检出白质发育过程中异常情况，无创的应用于神经纤维束的定位与定量测定及预后评估。局限性和不足之处主要存在于图像的计算、处理和获取的过程中，包括：①弥散梯度引起涡流，使纤维束方向不确定；②磁场的不均匀性使图像扭曲变形；③较小的纤维束或白质纤维的分叉与交叉时显示不佳。解决方法：①提高图像质量；②提高参数测量的准确度和减少伪影；③选择恰当的扩散编码方向及优化扩散编码方向的几何形状；④使用较薄的层面，可减少纤维成像的交叉和中断。

3 1HMRS的在HIE中的研究进展及临床应用

1HMRS是一种无创性检测活体组织化学成分和结构的新技术，通过代谢产物的测定对新生儿HIE引起的细胞能量代谢障碍、细胞膜功能、细胞内酸中毒和神经元的缺失能提供有价值的信息。1HMRS可得到波谱代谢产物的相对定量值。因此在HIE的早期诊断、病损程度的判定、预后评估方面有很大价值。

HIE大体表现为乳酸峰（Lac）的出现或升高，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）减少，Lac/Cr、Lac/NAA与HIE轻重呈正相关；NAA/Cr、NAA/Cho与HIE轻重呈负相关，胎龄相关性不大[33、34]。

3.1 Lac与NAA的研究 Lac是HIE早期观察最有独立性和预见性的指标。乳酸增加表明存在细胞的无氧代谢，与病理生理机制一致，与HIE的进展程度相关[35]。据报道，脑缺血缺氧损伤6h后，可在基底节、丘脑及双侧额叶白质内检测Lac峰升高。如果乳酸含量在较高水平，几周后由于局部代谢或氧的供给增加，脑内乳酸含量可逐步恢复到正常水平，提示脑损伤可逆；若乳酸含量超过某一临界值，持续升高，引起细胞酸中毒则导致神经元破坏，出现NAA含量下降[36]。NAA主要存在于神经元及其轴索，NAA峰的降低提示乳酸过多积聚引起中枢神经系统自身溶解，标志不可逆脑损伤。NAA浓度改变提高了脑1HMRS对HIE患儿预后判断的准确性[37]。一项回顾性研究表明，HIE患儿基底节NAA浓度低于4mmol/L提示预后不良，其敏感性为94%，特异性为93%[38]。

在新生儿期任一阶段，Lac/NAA峰值测定对其脑发育进行评估时，准确率较传统MRI和DWI检查高。部分研究发现，基底节区NAA峰的下降和Lac峰的增高提示预后不良[39、40]。新生儿HIE的Meta分析发现，在深部灰质，Lac/NAA面积峰值比率敏感率为82%（95%CI:74%-89%），特异性为95%（95%CI:88%-99%）[10]。因此无论行单体素或是多体素1HMRS检查时，感兴趣区都应包括基底节、丘脑区。

3.2 其他代谢产物的研究

胆碱峰（Cho)与细胞膜磷脂的分解和合成有关，在HIE早期和亚急性期通常观察不到胆碱水平改变，在发病数周或数月胆碱升高；肌酸（Cr）作为体内代谢参照波峰。随髓鞘化的完成，出生后前3个月，NAA/Cho和NAA/Cr比率迅速上升；谷氨酸是脑内主要兴奋性氨基酸，HIE谷氨酸释放增加，引起兴奋毒性作用；γ-氨基丁酸作为脑内主要的抑制性氨基酸拮抗HIE早期谷氨酸引起的兴奋毒性损伤；肌醇(MI)具有调节渗透压、营养细胞、抗氧化及生成表面活性物质等作用。

4 展望

HIE一直是国内外医学界研究的热点，也是目前新生儿急救医学广泛研究的课题。近二十年来国内外许多学者都在研究如何早期预报HIE患儿的预后，此类研究多是对各种临床资料进行统计和对比分析后所得结果，其准确性有限。近年来，磁共振扩散成像及磁共振波谱成像的出现在分子运动水平及组织代谢物水平深入了解HIE发生发展的病理生理机制，二者结合对HIE神经保护治疗时机提供理论依据，有效降低HIE的致残率和急性死亡率，提高国民素质。目前MR功能成像技术在HIE中的应用尚不成熟，但随着设备和成像技术的改进，将成为HIE及新生儿其他相关疾病早期诊断就预后评估重要、可靠的成像手段。

1.韩玉昆，许植之，虞人杰.新生儿缺氧缺血性脑病［M］.北京：人民卫生出版社，2000，142-150，175-189.

2.Shalak L，Perlman JM. Hypoxicischemic brain injury in the term infant-current concepts［J］.Early Hum Dev，2004，80(20)：125-141.

3.Ferriero DM.Timing is everythingdelaying therapy delayed cell Death［J］.Dev Neurosci，2002，24(5)：349-351.

4.Wang Y，Cheung PT，Shen GX，et al.Hypoxic-ischemic brain injury in the neonatal rat model：relationship between lesion size at early MRimaging and irreversible infarction［J］.Am J Neuroradiol，2006，27（1）：1-54.

5.Soul JS，Robertson RL，Tzika AA，et al.Time course of change in diffusion weighted magnetic resonance imaging in a case of neonatal encephalopathy with defined onset and duration of hypoxicischemic insult.Pediatrics，2001，108（5）：1211-1214.

6.穆靓，杨健，鱼搏浪.磁共振弥散加权及张量技术在新生儿缺缺血缺氧性脑病中的应用［J］.磁共振成像，2010，1（1）:60-64.

7.林奕浩，林少毓，廖耿辉.新生儿缺氧缺血性脑病MRI弥散成像影像分度与临床分度的相关性［J］.实用医学杂志，2006，22（15）:1759-1760.

8.左克扬,罗学毛,龙晚生,等.应用ADC值对新生儿缺氧缺血性脑病追踪复查的初步研究［J］.中国CT和MRI杂志，2011,9（4）:20-22.

9.郭岳霖，刘国瑞，程英等.新生猪缺氧缺血性脑病模型脑部ADC图的分区研究［J］.中国临床医学影像学杂志，2007，18（11）:773-776.

10.Thayyils，Chandrasekaran M，Taylor A，et al.Cerebral magnetic resonance biomarkers in neonatal encephalopathy：A meta-analysis［J］.Pediatrics，2010，125（2）：382-395.

11.Hunt RW，Neil JJ，Coleman LT，et al.Apparent diffusion coefficient in the posterior limb of the internal capsule predicts outcome after perinatal asphyxia［J］.Pediatrics，2004，114（4）：999-1003.

12.Brissaud O，Amirault M，Villega F，et al.Efficiency of Fractional anisotropy and apparent diffusion coefficient on diffusion tensor imaging in prognosis of neonates withhypoxic-ischemic encephalopathy：a methodologic prospective pilot study［J］. AJNR Am J Neuroradiol,2010，31：282-287.

13.Wendland MF，Faustino J，west T，et al.Early diffusion-weighted MRI as a predictor of caspase-3 activation after hypoxic-ischemic insult in neonatal rodents［J］. Stock，2008，39（6）：1862-1868.

14.王金元，肖绪武.早期不同时间窗干预对新生儿缺氧缺血性脑病预后影像的研究［D］.大连医科大学，2008.

15.Mckinstry RC，Miller JH，Snyder AZ，et al.A prospective longitudinal diffusion tensor imaging study of brain injury in newborns［J］.Neurology，2002，59(6)：824-833.

16.Yan Liu，Patrice Jissendi-Tchofo，Thierry Metens，et al.足月儿缺氧缺血性脑病的常规MRI、DWI、DTI及MRS表现［J］.磁共振成像，2011，2（1）:13-18.

17.沈全力，冯晓源.磁共振张量成像在新生儿缺氧缺血性脑病中的应用及临床相关性研究［D］.上海：复旦大学，2009.

18.Takeda K，Nomura Y，Sakuma H，et al.MR assessment of normal brain development in neonates and infants:comparative study of T1-and diffusion-weighted images［J］.Comput Assist Tomogr，1997，21（1）：1-7.

19.Thomas B，Eyssen M，Peeters R，et al.Quantitative diffusion tensor imaging in cerebral palsy due to periventricular white matter injury［J］.Brain，2005，128（11）：2562-2577.

20.Ward P，Counsell S，Allsop J，et al.Reduced fractional anisotropy on diffusion tensor magnetic resonance imaging after hypoxicischemic encephalopathy［J］.Pediatrics，2006，117（4）：e619-630.

21.唐梅丽，刘斯润，余明等.弥散张量成像对新生儿期缺氧缺血性脑病患儿预后早期评估的应用价值［J］.实用放射学杂志，2010，26（2）.

22.徐运军，刘斯润.常规MRI正常的新生儿缺氧缺血性脑病弥散张量成像初探［J］.立体定向和功能性神经外科杂志，2005，18（3）..

23.Shimony JS，Mckinstry RC，Akbdak E，et al.Quantitative diffusion-tensor anisotropy brain MR imaging:normative human data and anatomic analysis［J］.Radiology，1999，212（3）：770-784.

24.Song SK，Sun SW，Ramsbottom MJ， et al.Dysmyelination revealed through MRI as increase radial （but unchanged axial）diffusion of wateir［J］.Neuroimage，2002，17（3）：1429-1436.

25.Song SK，Yoshino J，Le TQ，et al.Dymyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain［J］.Neuroimage，2005，26（1）：132-140.

26.Budde MD，Kim JH，Liang HF，et al.Toward accurate diagnosis of white matter pathology using diffusion tensor imaging［J］.Magnetic Resonance in Medicine，2007，57（4）：688-695.

27.Wang S，Wu EX，Cai K，et al.Mild hypoxic-ischemic injury in the neonatal rat brain longitudinal evaluation of white matter using diffusion tensor MR imaging［J］.AJNR Am J Neuroradiol,2009，30（10）：1907-1913.

28.王宏伟，王晓明，郭启勇.新生儿HIE脑水肿的发生机制及其DWI、DTI特征与 AQP-4的相关性［J］.中国医学影像学技术,2008,24：622-625.

29.刘娜，范国光，于兵等.脑室旁白质软化症患儿脑性视觉缺损的fMRI和DTI研究［J］.中国医学影像学杂志，2009，17（6）:401-405.

30.饶晶晶，漆剑频，王承缘.扩散张量成像扩散梯度与DTI图像质量的相关性研究［J］.放射学实践，2008，23（3）:320-323.

31.Tamnes CK，Qstby Y，Walhovd KB，et al.Intellectual abilities and white mattermicrostructurein development：a diffusion tensor imaging study［J］.Hum Brain Mapp，2010，31：1609-1625.

32.Huppi PS，Dubois J.Diffusion tensor imaging of brain development［J］.Semin Fetal Neonatal Med，2006，11：489-497.

33.田恬，贺莉，刘俐等.氢质子磁共振波谱和操作工弥散加权成像早期争端新生儿缺氧缺血性脑病的价值探讨［J］.中国新生儿科杂志，2010，25（3）：132-135.

24.Khong PL，Tse C，Wonh YI，et al.Diffusion-weighted imaging and proton magnetic resonance spectroscopy in perinatal hypoxicischemicencephalopathy：association with neuromotor outcome at 18 month of ale［J］. Child Neurol，2004，19：872-881.

35.LAbee C，de Vries LS，van der Grond J，et al.Early difusion -weighted MRI and 1H-magnetic resonance apectroscopy in asphyxiated fullterm neonates［J］. Biol neonate，2005，88：306-312.

36.赵军，张雪林.3T氢质子磁共振波谱成像对新生儿缺血缺氧性脑损伤的临床应用［D］.南方医科大学，2009.

37.Cheong JL，Chateil JF，Bordessoules M，et al.Chemical shift imaging and localised magnetic resonance spectroscopy in full-term asphyxiated neonates［J］.Pediatr Radiol，2005，35（10）：998-1005.

38.Boichot c,Walker PM,Durand C,et al.Term neonate prognoses after perinatal asphyxia:contributions of MR imaging.MR spectroscopy,relaxation times,and apparent diffusion coefficients［J］.Radiology,2006,239(3):839-848.

39.Barkovich AJ，Miller SP，Bartha A，et al.MR imaging ，MR spectroscopy，and diffusion tensor imaging of sequential studies in neonates with encephalopathy［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2006，27（3）：533-547.

40.Cheong JL，Cady EB，Penrice J，et al.Proton MR spectroscopy in neonates with perinatal cerebral hypoxic-ischemic injury：metabolite peak-area ratios，relaxation times，and absolute concentrations［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2006，27（7）：1546-1554.