原发性硬化性胆管炎28例临床特征及疗效回顾分析

姚佳燕，钟碧慧，龚晓蓉，晁 康，陈旻湖

中山大学附属第一医院消化内科，广东广州 510080

原发性硬化性胆管炎28例临床特征及疗效回顾分析

姚佳燕，钟碧慧，龚晓蓉，晁 康，陈旻湖

中山大学附属第一医院消化内科，广东广州 510080

目的分析原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)的临床特征及诊治经验，以提高对该病的认识。方法对我院2000年1月-2010年12月收治确诊的28例PSC患者的临床特征、生化、免疫学、组织学及治疗等资料进行回顾性分析。结果28例PSC患者中男21例(75%)，女性7(25%)，中位诊断年龄52岁(4～69岁);临床表现主要为黄疸(89.3%，25/28)、纳差(32.1%，9/28)、皮肤瘙痒(25.0%，7/28)、肝区疼痛(25.0%，7/28);实验室检查表现为总胆红素水平升高(89.3%，25/28);均以结合胆红素升高为主，肝酶升高(89.3%，25/28)，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶，但均以轻度升高为主;20例(90.9%，20/22)患者经胆管造影检查得到确诊，主要表现为肝内外胆管变细、粗细不均和/或走行僵直，其中经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)确诊11例(100%，11/11)、经磁共振胰胆管造影(MRCP)确诊6例(85.7%，6/7)、经皮肝穿刺胆管造影(PTC)确诊2例(66.7%，2/3)，经T管造影确诊1例(100%，1/1);其余8例(100%，8/8)患者经肝穿刺活检病理组织学检查确诊，主要表现为汇管区胆管周围炎症及纤维组织增生;25例患者经药物治疗后，13例(52%，13/25)生化指标有不同程度好转，3例经手术治疗的患者1例(33.3%，1/3)好转。结论PSC发病机制未明，好发于男性，黄疸为主要症状，主要表现为肝酶和胆红素轻度升高，确诊应首选胆道造影检查，目前尚无特效治疗药物。

原发性硬化性胆管炎;诊断;治疗

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一种以肝内外胆管慢性进行性炎症和纤维化，并导致胆管多灶性狭窄为特征的胆汁淤积性自身免疫性肝病。PSC的流行病学报道主要来自西方国家，患病率为3.36～4.70/10万，年发病率为0.41～1.30/10 万，男性多见，男女比例为(1.5 ～2.0):1.0，患者确诊时的中位年龄约40岁，大部分患者最终进展至肝硬化甚至肝功能衰竭，10年存活率约65%［1-4］。PSC发病机制似不明，可能与自身免疫、细菌感染、遗传等有关［5］。现对我院近10年确诊为PSC的患者进行回顾性分析，了解其临床特征及疗效，以期提高对该病的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 28例PSC病例均为中山大学附属第一医院2000年1月-2010年12月确诊为PSC的住院患者，符合2010年美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)的PSC 诊断指南［6］:① 存在血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及 γ-谷 氨 酰 转 移 酶 (gamma glutamyl transpeptidase，GGT)等反映胆汁淤积的生化指标升高;②胆道造影显示典型的多灶性胆管狭窄和节段性胆管扩张;③ 排除继发性硬化性胆管炎;④ 对于临床、生化符合PSC但胆管造影正常的患者，肝穿刺活检病理组织学表现为胆管炎症和纤维化，典型者可表现为胆管向心性纤维化即“洋葱皮样改变”;同时符合以上①②③者可诊断为PSC，同时符合以上③④者可诊断为小胆管PSC。

1.2 研究指标 ① 一般资料:患者的性别、年龄等;②临床表现，发病至确诊的时间;③ 实验室检查:谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspertate aminotransferase，AST)、ALP、GGT、总胆红素(total bilirubin，TBiL)、结合胆红素(conjugative bilirubin，CBIL)、IgG(immunoglobulin G)等生化指标;④胆道造影:包括内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、经皮肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)及T管造影;⑤ 肝组织病理学检查;⑥治疗及转归，出院时好转的标准:乏力、纳差、肝区疼痛等症状消失，黄疸消失或减缓，ALT及AST降至100 U/L以下，TB降至入院时一半以下。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计，定性资料以例数、百分率表示;正态分布定量资料以均数±标准差表示，非正态分布定量资料以中位数及四分位数间距表示。

2 结果

2.1 一般指标 本研究共有PSC患者28例，男21例，女7例，男女比例为3∶1;就诊时中位年龄52岁(4～69岁);就诊时中位病程2月(0.1～240个月)。中位住院天数19.5 d(7～90 d)。其中2例患者就诊时已进展至肝硬化失代偿期，3例合并其他自身免疫性疾病(2例合并甲亢、1例合并溃疡性结肠炎)。

2.2 症状与体征 黄疸(89.3%，25/28)为最常见症状，其次为纳差(32.1%，9/28)、皮肤瘙痒(25.0%，7/28)、肝区疼痛(25.0%，7/28)、消瘦(21.4%，6/28)，其他症状或体征有疲劳(14.3%，4/28)、肝大(7.1%，2/28)、腹胀(7.1%，2/28)等。

2.3 实验室检查 25例(89.3%)患者有总胆红素(total bilirubin，TBIL)水平升高，均以结合胆红素(conjugative bilirubin，TBIL)升高为主。依据肝脏生化试验的分析与监测共识意见(草案)的标准:轻度升高:ALT、AST、GGT及ALP介于正常上限的1～5倍，TB17.1 ～ 171 μmol/L;中度升高:ALT、AST、GGT 及ALP介于正常上限的5～10倍，TB 171～342 μmol/L;重度升高:ALT、AST、GGT及ALP在正常上限10倍以上，TB 342 μmol/L 以上［7］;CB 无轻中重分度。25例(89.3%，25/28)患者有肝酶升高，包括 ALT、AST、GGT及ALP，但均以轻度升高为主，即不超过正常值上限 5倍(见表 1)。7例患者行 IgG检查，2例(28.6%)患者IgG升高，但不超过正常上限的2倍。

表1 实验室检查Tab 1 Laboratory tests

2.4 影像学检查 PSC的诊断有赖胆管造影，包括ERCP、MRCP、PTC和T管造影，表现为肝内外胆管变细、粗细不均和/或走行僵直。本组病例中22例患者行胆管造影检查，20例(90.9%，20/22)患者得到确诊，其中经ERCP确诊11例(100%，11/11)、经MRCP确诊6 例(85.7%，6/7)、经 PTC 确诊2 例(66.7%，2/3)，经T管造影确诊1例(100%，1/1)。

2.5 病理组织学检查 PSC的诊断主要依赖胆管造影，但在胆管造影正常或其他原因导致患者无法行胆管造影时，肝活检病理检查可帮助诊断。组病例共10例患者接受了肝活检病理检查，经病理确诊8例，其中2例患者因胆管造影正常常规行病理检查，其余6例患者因其他原因未行胆道造影而直接行病理检查(2例入院时已有外院病理证据，2例B超和CT考虑肝门部胆管癌而由术后病理证实，2例B超和CT示肝内胆管扩张考虑PSC而行病理检查证实)，8例患者均发现汇管区胆管周围炎症及纤维组织增生，但仅1例呈“洋葱皮样改变”。另有2例患者同时行胆道造影(1例经T管造影确诊、1例经MRCP确诊)及病例组织学检查，但病理未见胆管周围纤维化。

2.6 治疗 本组患者的治疗包括药物及手术治疗(手术前均以一般护肝药物治疗)。单独接受药物治疗的患者共25例，所用药物包括熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)、泼尼松、多烯磷脂酸胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，其中13例(52%，13/25)治疗后肝脏生化指标有不同程度好转，即ALT及AST降至100 U/L以下，总胆红素降至入院时一半以下，具体为:①9例以小剂量UDCA(10～16 mg/kg·d)治疗，6例好转;②2例以泼尼松(30～45 mg/d，病情缓解后每周减量5 mg/d，直至10 mg/d维持治疗，疗程2～6月)治疗，1例好转;③9例以小剂量UDCA+泼尼松(剂量及疗程同①②)治疗，4例好转;④5例以多烯磷脂酸胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等护肝退黄治疗，2例好转。接受手术治疗的患者共3例，1例行乳头肌切开术者自动出院后失访、1例行肝外胆管切除术者好转出院、1例行肝移植者死于术后感染。

3 讨论

PSC是一种以肝内和肝外胆管的炎症和纤维化为特征的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病。本组资料显示，PSC好发于男性，28例患者中男女比例为3∶1，高于欧美国家报道的(1.5 ～2.0)∶1.0，提示可能中国男性发病率较高，但也可能由于本组病例数少导致性别偏倚。本组患者确诊年龄呈偏态分布，确诊中位年龄为52.0岁，国外报道PSC的确诊中位年龄约为40岁［1-4］，可能由于国内医疗条件限制，导致患者往往在病情已发展至较晚期时才就诊，也可能由于遗传差异，或样本量较少引起的偏倚。

PSC起病隐匿，早期可无明显症状，诊断缺乏特异性试验，早期诊断存在一定困难，目前主要依赖典型的淤胆表现和胆道造影来确诊。PSC患者就诊时主要表现为黄疸、纳差、皮肤瘙痒、肝区疼痛、消瘦、疲劳、肝大、腹胀等。PSC的生化异常以胆汁淤积为主，ALP升高是最常见的生化异常，但亦有部分患者不升高，所以ALP正常不能排除PSC。大多数患者在诊断时血清胆红素正常，随着病情的进展，尤其是胆管严重狭窄或合并胆管癌，胆红素可进行性升高。本组患者 ALP、GGT、TB、CB明显升高。约60%的患者IgG水平轻-中度升高，且可检测到多种自身抗体，但目前大多抗体的滴度较低，对PSC诊断帮助不大，只是抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)阳性有益于PSC合并炎症性肠病的诊断［6］，本研究中，7例患者行IgG检查，仅2例(28.6%)患者IgG升高，1例合并溃疡性结肠炎，但未查ANCA。据报道，约2/3的PSC患者可合并炎症性肠病，以溃疡性结肠炎多见［4］。本研究中只有1例患者合并溃疡性结肠炎，2例合并甲亢，提示可能由于遗传差异，或样本量较少引起的偏倚。

PSC典型的胆管造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变，部分也可成剪枝样改变。病变常同时累及肝内外胆管，少部分(＜25%)仅累及肝内胆管，极少数(＜5%)仅累及肝外胆管［8］。本研究中串珠样典型病变少见，主要表现为肝内外胆管变细、粗细不均和/或走行僵直。胆道造影检查包括ERCP、MRCP、PTC及T管造影等，其中ERCP目前仍然是诊断PSC的金标准。ERCP的敏感性和特异性均较好，并可进行病理取样活检、胆道刷片、胆汁检查及治疗，但因为属于侵入性检查，且操作相关的并发症发生率较高［9］。与ERCP相比，MRCP诊断PSC的准确性达90%以上，更能发现肝脏周边高度狭窄远端扩张的胆管。MRCP的造影剂是从肝内流向肝外，对诊断梗阻上方的胆道扩张优于ERCP，而ERCP的造影剂是从肝外向肝内，对确定梗阻狭窄段的长度优于MRCP。MRCP属无创性检查，可用于 PSC的随访［8］。

PSC典型的组织学改变为胆管炎症和纤维化，典型者可表现为胆管向心性纤维化即“洋葱皮样改变”，但其仅见于10%的PSC患者，故肝活检对PSC诊断价值不大。对具有典型胆道造影表现的PSC患者不需行肝活检［6］。本组8例患者行病理组织学检查的中，均可见汇管区胆管周围炎症及纤维组织增生，但仅1例可见典型的小胆管周围同心圆样纤维增生。由于PSC的发病机制及病情进展因素不明，目前尚无特效治疗方法，一些用于其它胆源性肝病的药物被用于PSC的治疗，但疗效欠佳［10］。已有研究证实小剂量UDCA(10～15 mg/kg)对PSC的生化指标及组织学有一定的改善［11-13］，一项纳入了105例PSC患者的随机双盲研究显示，小剂量UDCA(13～15 mg/kg)对肝生化有所改善，但对临床症状及预后与安慰剂组相比无明显差别［13］。另一项纳入了219例PSC患者历时5年的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，中剂量UDCA(17～23 mg/kg)对PSC预后有改善趋势，但差异无统计学意义［14］。关于大剂量 UDCA(28～30 mg/kg)对PSC疗效的研究方面，一项共纳入了150例PSC患者的研究，由于死亡、肝移植及严重不良事件的风险增加而中止［15］。UDCA能否延缓PSC病程进展仍不清楚，而大剂量的UDCA可能有害［16］。目前还没有证据证实糖皮质激素及免疫抑制剂可以控制疾病活动及改善预后［10］。PSC内镜治疗的目的是解除胆道梗阻，包括乳头肌切开术、胆管引流、探条或气囊扩张联合或不联合支架植入术。研究认为，内镜治疗可以缓解症状、改善生化指标和延长生存期［17-18］。内镜下治疗可能出现并发症，如急性胰腺炎、化脓性胆管炎、胆道穿孔或出血，但大多病情轻微。局灶性胆管闭塞或并发胆管癌时，可行外科手术切除狭窄胆管及胆道重建，手术方法包括胆肠吻合旁路术、肝外胆管狭窄切除术和Roux-Y肝管-空肠吻合术。一项回顾性研究显示，非肝硬化期PSC患者行肝外胆管切除术，可减少围手术期发病率、再入院率及胆管癌发生率，10年生存率＞60%［19］。肝移植是晚期PSC的唯一治愈方法，5年生存率可达85%［20］，且尸体肝移植与活体肝移植的存活率无明显差异［21］。肝移植的并发症包括感染、胆漏、胆管狭窄、肝动脉栓塞、急性和慢性排异和PSC复发(20% ～27%)［7，22-23］。本研究中只有 1 例进行了肝移植，死于术后感染。对于PSC患者，不推荐对某一具体患者使用预后模型预测其临床转归，因为目前对于最佳模型尚无统一意见［8］。

总之，原发性硬化性胆管炎多见于男性，黄疸为患者主要表现，实验室检查表现为ALT、AST、ALP、GGT、TB、CB轻度升高，确诊首选胆道造影检查，胆道造影检查无阳性发现时可行肝活检病理组织学检查协助诊断;PSC目前尚无特效的药物治疗，内镜及外科手术解除胆道梗阻具有一定疗效，肝移植可能是其唯一治愈方法。

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Retrospective analysis of clinical characteristics and curative effect of 28 patients with primary sclerosing cholangitis

YAO Jiayan，ZHONG Bihui，GONG Xiaorong，CHAO Kang，CHEN Minhu
Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510080，China

ObjectiveTo summarize the clinical characteristics and experience in the diagnosis and treatment of primary sclerosing cholangitis(PSC).MethodsClinical data of 28 patients with PSC including clinical manifestations，PSC including clinical manifestations，laboratory tests，cholangiographies，pathological findings and the response to therapy were analyzed retrospectively from Jan.2000 to Dec.2010.Results21 patients were males(75%)，and 7 patients were females(25%).The median age at diagnosis was 52 years old(4～69 years old).The most common symptoms were jaundice(89.3%，25/28)，followed by anorexia(32.1%，9/28)，pruritus(25.0%，7/28)，hepatagia(25.0%，7/28).Liver enzyrne were elevated(89，3%，25/28)，including alanine aminotransferase(ALT)，aspertate aminotransferase(AST)，alkaline phosphatase(ALP)，gamma glutamyl transpeptidase(GGT)and total bilirubin(TBIL;89.3%，25/28)，were obviously elevated in most patients.In all of the 28 patients，20 were diagnosed by imagings，including endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)，magnetic resonance cholangiopancreatography(MRCP)，percutaneous transhepatic cholangiography(PTC)，T-tube cholangiography，and the rest were diagnosed by liver biopsy.13 patients out of 25 patients who

pharmacotherapy and 1 out of 3 who undergone surgery had biochemical improvements.ConclusionPSC is subjective to occur in men.Jaundice is the most common presentation and the biochemical tests such as ALT，AST，ALP，GGT and TBil are mildly elevated.Cholangiographies are the first chose to confirm the diagnosis of PSC，and there is no specific pharmaceutical for PSC.

Primary sclerosing cholangitis;Diagnosis;Therapy

R575

A

1006-5709(2012)11-1069-04

2012-05-02

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.11.023

广东省科技计划项目(基金编号2010B031600047);国家自然面上项目(基金编号81170392)

钟碧慧，博士，教授，主任医师，硕士生导师，研究方向:消化系统疾病。E-mail:sophiazhong@hotmail.com