罗格列酮对2型糖尿病大鼠血清ox－LDL、ET、NO的干预作用

胡丽叶，宋光耀，朱旅云，李晓玲

(1.中国人民解放军白求恩国际和平医院内分泌科，河北石家庄050082;2.河北省人民医院内分泌科，河北石家庄050051)

罗格列酮对2型糖尿病大鼠血清ox－LDL、ET、NO的干预作用

胡丽叶1*，宋光耀2，朱旅云1，李晓玲1

(1.中国人民解放军白求恩国际和平医院内分泌科，河北石家庄050082;2.河北省人民医院内分泌科，河北石家庄050051)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的危害主要在于与之相关的动脉硬化(atherosclerosis，AS)可涉及全身多个脏器，本研究之前的实验显示糖耐量异常期及DM初期患者已存在有早期AS［1］。因此，早期发现DM人群甚至糖耐量异常人群的AS，对其进行早期干预治疗对于防治DM血管并发症以及减少与糖代谢异常相关的心、脑血管事件的发生，降低死亡率具有重要意义。本研究旨在了解ox-LDL、ET和NO与T2DM者AS发生的关系，并研究罗格列酮的干预作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物:7周龄清洁级雄性Wistar大鼠80只，体质量128～140 g(河北医科大学实验动物中心，合格证号:912111)。随机均分为对照组(control)、高脂组(high fat diet)、T2DM模型(diabetes mellitus)、T2DM+罗格列酮治疗组(type 2 diabetes mellitus+rosiglitazone treatment)。

1.2 方法:T2DM造模成功［2］，治疗组每日以罗格列酮4 mg/kg(溶于2 mL蒸馏水)灌胃，DM组以等量蒸馏水灌胃。分别于DM成模后6和12周，禁食过夜8～12 h后，应用10%水合氯醛3～4 mL/kg对动物进行麻醉，取血做生化指标检测。应用全自动生化分析仪测定血糖、血脂，采用放免法测定胰岛素(批内变异系数:CV＜10%;批间变异系数:CV＜15%)，ELISA法检测氧化低密度脂蛋白和内皮素;硝酸还原酶法检测一氧化氮。

1.3 统计学分析:应用SPSS10.0统计软件处理，实验数据用均数±标准差(±s)表示，先进行方差齐性检验，再采用单因素方差分析，以LSD法进行组间比较。

2 结果

2.1 DM成模后6周和12周时血糖、血脂的变化(图1，2):4组CHO和LDL-C在12周时较6周时升高(P＜0.05或P＜0.01)。DM组HDL-C在12周时较6周时下降(P＜0.01)。

2.2 DM成模后6和12周时胰岛素、ox-LDL、内皮素和一氧化氮的变化(表1)。

图1 4组在成模6周的血糖血脂比较Fig 1 Levels of blood glucose，blood lipid in four groups at 6 weeks after diabetic modeling(±s，mmol/L，n=20)

图2 4组在成模12周的血糖血脂比较Fig 2 Levels of blood glucose，blood lipid in four groups at 12 weeks after diabetic modeling(±s，mmol/L，n=20)

表1 4组在成模后6和12周的指标比较Table 1 Data of four groups at 6 weeks and 12 weeks after diabetic modeling(±s)

表1 4组在成模后6和12周的指标比较Table 1 Data of four groups at 6 weeks and 12 weeks after diabetic modeling(±s)

C.control group;H.hight fat diet group;D.diabetes group;T.rosiglitazone treatment group*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with control;#P ＜0.05，##P ＜0.01 compared with high diet;△P ＜0.05，△△P＜0.01 compared with diabetic．

group ninsulin(μIU/mL)ox-LDL(μg/L)ET(μg/L)NO2－/NO3－(μmol/L)5±9.14 H 10 19.21±8.57* 23.34±6.77 22.30±3.75* 27.82±11.59 51.90±14.20＊＊ 50.66±9.61* 72.77±10.71＊＊ 70.10±14.47＊＊D 9 45.83±5.49＊＊## 56.38±8.99＊＊## 27.48±0.64＊＊ 32.80±4.68＊＊ 60.32±11.83＊＊ 65.50±8.77＊＊# 64.22±2.47＊＊ 56.65±8.61＊＊#T 10 37.05±2.87＊＊##△△ 21.83±4.01△△ 25.83±6.96＊＊ 25.41±1.63 54.13±7.80＊＊ 54.24±9.71＊＊△ 70.91±14.45＊＊ 68.12±9.50 6 weeks 12 weeks C 10 13.19±6.23 16.19±5.18 17.08±6.85 21.54±4.50 33.29±9.31 38.04±8.00 98.99±10.01 95.0 6 weeks 12 weeks 6 weeks 12 weeks 6 weeks 12 weeks＊＊△

3 讨论

临床上DM患者较非DM患者的AS出现更早、更重，其原因与血糖升高有关，而同时合并的脂质代谢紊乱也是导致其AS发生发展的重要原因。罗格列酮能通过增加介导胆固醇外流的载体ABCG1的表达，增加巨噬细胞内胆固醇的外流，抑制泡沫细胞形成，发挥抗AS作用。

血浆中葡萄糖、TC、TG以及LDL-C水平的升高，HDL-C降低均可促进AS的发生。近年研究发现，葡萄糖耐量水平与AS指标呈反比［3］。本研究显示，6周时高脂组、DM组及罗格列酮治疗组的CHO、TG、LDL-C均较对照组升高，至12周时升高更明显，并出现HDL-C下降。而罗格列酮组较DM组糖脂紊乱有所改善。6周时高脂组、DM组及罗格列酮治疗组胰岛素水平升高，尤其是DM组更明显，提示存在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，而这种 IR在12周时更明显。罗格列酮治疗组胰岛素水平升高及IR现象较DM组比较明显减轻，在12周时的胰岛素分泌水平几乎和高脂组相似，说明罗格列酮可有效改善IR。ox-LDL可通过多种效应促进AS发生，在T2DM大血管病变中起重要作用，而高血糖则促进了LDL的氧化。本研究显示，6周时DM组和罗格列酮治疗组ox-LDL较对照组和高脂组升高;12周时DM组仍较对照组和高脂组升高，但罗格列酮治疗组与对照组和高脂组比较无差异。提示高脂组、DM组和罗格列酮治疗组较对照组具有更高的AS的危险，应用罗格列酮干预有降低危险的趋势，起到预防AS作用。血管内皮细胞可分泌多种生物活性物质，其中NO和ET是由其分泌的具有拮抗作用的血管活性物质，对维持血管正常舒缩功能具重要意义。AS早期表现为血管内皮功能紊乱，DM患者发生血管内皮功能紊乱时，表现出NO/ET失衡。本研究显示，6和12周时高脂组、DM组及罗格列酮治疗组ET均较对照组显著升高，NO则显著下降。并且12周时DM组ET较高脂组和罗格列酮治疗组显著升高，NO则显著下降。DM组NO 12周时较6周时下降。DM组和高脂组的缩血管物质ET均升高，以及舒血管物质NO下降，并且同时合并有高血糖和高血脂的DM组这种表现在12周时更明显，提示高血糖、高血脂促进AS，两者并存时的促进AS作用更明显。而罗格列酮可降低ET，提高NO分泌，改善NO/ET失衡，发挥其抗AS作用。

［1］胡丽叶，朱旅云，李晓玲，等．不同糖耐量人群血清脂联素、胰岛素抵抗指数及血管内皮功能的对比研究［J］．中国慢性病预防与控制，2009，17:336－338．

［2］郭啸华，刘志红，李恒，等．高糖高脂饮食诱导的2型糖尿病大鼠模型及其肾病特点［J］．中国糖尿病杂志，2002，10:290 －294．

［3］Hu L，Song G，Zhu L，et al．Investigation of early change of endothelial function and related factors in individuals with hyperglycemia［J］．Diabetes Res Clin Pract，2011，92:194－197．

R 589.2;R 363

A

1001-6325(2012)09-1093-02

2011－08－14

2011－12－26

项目项目:河北省自然科学基金(C2009001352)

*通信作者(corresponding author):qianqianhu1998@163．com