吡美莫司乳膏治疗女性面部敏感性皮肤的疗效及其神经源机制

谢志强，兰宇贞

北京大学第三医院皮肤科，北京 100191

吡美莫司乳膏治疗女性面部敏感性皮肤的疗效及其神经源机制

谢志强，兰宇贞

北京大学第三医院皮肤科，北京 100191

目的探讨吡美莫司乳膏对敏感性皮肤的疗效及其机制。方法采用烧灼感或瘙痒程度评分及参照由温度敏感型瞬时受体电位通道建立的痛痒觉基本规则和分子底物 (即分子精神物理学)方法，评估外用1%吡美莫司乳膏治疗前、后敏感性皮肤患者面部烧灼感、瘙痒程度及皮肤感觉的变化。结果外用1%吡美莫司乳膏可终止或显著降低32例敏感性皮肤患者面部烧灼感或瘙痒程度评分 (P＜0.05)。20例 (62.5%)患者外用1%吡美莫司乳膏后，应用部位产生辣椒素样效应 (即灼热感后随之瘙痒和/或烧灼感迅速改善)，6例 (18.8%)患者产生樟脑醇样效应 (即温感后随之瘙痒迅速改善)，6例 (18.8%)患者外用1%吡美莫司乳膏后缺乏辣椒素样反应和/或樟脑醇样反应。结论外用1%吡美莫司乳膏可终止或降低敏感性皮肤患者的神经感觉伤害症状 (即烧灼和瘙痒)，作用机制与调节皮肤感觉神经上的瞬时受体电位香草类受体1功能有关。

吡美莫司;敏感性皮肤;瘙痒;烧灼;瞬时受体电位香草类受体1

敏感性皮肤也称敏感性皮肤综合征，是以皮肤感觉不适或伤害性感觉 (如烧灼感、刺痛及瘙痒等)为特征的皮肤病，临床上一般无可见体征，但病程中偶伴红斑或干皮［1-2］。近年英国流行病学研究表明，女性人群面部敏感性皮肤发病率为34.6%［3］，严重者常伴心理问题 (如焦虑或抑郁)，因此而影响患者生活质量［4-5］。由于敏感性皮肤发病机制不清，故临床上缺乏有效治疗手段。

近年研究提示，敏感性皮肤与其皮肤神经反应增强有关，特别是与皮肤神经表达的瞬时受体电位香草类受体1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)功能失调及其介导机制有关［5］。吡美莫司是钙调磷酸酶抑制剂，可作用于感觉神经，并能抑制瘙痒［6-7］。笔者以往研究表明，外用吡美莫司的抗瘙痒机制与其调节TRPV1功能有关［8］，本研究采用由温度敏感瞬时受体电位 (transient receptor potential，TRP)建立的分子精神物理学方法［9］，观察了敏感性皮肤患者对外用吡美莫司的治疗反应并探讨了其治疗机制。

对象和方法

对象 2010年11月至2011年10月在北京大学第三医院皮肤科就诊的敏感性皮肤患者32例，入选标准:(1)敏感性皮肤患者诊断依据问卷调查［10］;(2)病程大于6周，发作期患者;(3)瘙痒严重程度 (severity of pruritus，SP)和烧灼感严重程度 (severity of burning sensation，SB)评分［11-12］评定就诊前24 h瘙痒及烧灼感的严重程度为中、重度 (≥2分)。排除标准:(1)伴有面部痤疮、玫瑰痤疮;(2)激素性皮炎;(3)妊娠和哺乳期妇女;(4)对钙调神经磷酸酶抑制剂过敏。

用药方法 1%吡美莫司乳膏 (Novartis Pharma-GmbH，Germany)在感觉异常部位外用，每天2次，用药间隔约12 h，观察疗程为11 d。

评分标准

SP评分:(1)0分:无瘙痒;(2)1分:轻度瘙痒，即偶尔痒，无烦恼;(3)2分:中度瘙痒，即持续或间断痒，有烦恼但不扰乱日常活动及夜间睡眠;(4)3分:重度瘙痒，即麻烦性瘙痒，扰乱日常活动和/或夜间睡眠。

SB评分:(1)0分:无烧灼感;(2)1分:轻度烧灼感，即偶尔烧灼，无烦恼;(3)2分:中度烧灼感，即持续或间断烧灼，有烦恼但不扰乱日常活动及夜间睡眠;(4)3分:重度烧灼感，即麻烦性烧灼，扰乱日常活动和/或夜间睡眠。

辣椒素样效应或樟脑醇样效应的判断 采用温度敏感TRP通道建立的痛痒觉基本规则和分子底物(分子精神物理学)方法［9］判断:辣椒素样效应即应用药物后诱发用药部位产生灼热或伴瘙痒，与此同时或重复应用之后出现瘙痒及灼热消失或减轻;樟脑醇样效应即应用药物后诱发用药部位产生温感，与此同时或重复应用之后出现瘙痒消失或减轻。

统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，所有数据以均数±标准差表示，两组之间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况 32例患者的平均年龄为 (31.4±10.3)岁 (18～51岁)，平均病程 (2.49±2.21)年 (0.3～10年);22例患者的主要症状为瘙痒，10例患者的主要症状为烧灼感，均呈中、重度症状。

SP与SB评分的变化 22例以瘙痒症状为主的患者在治疗后第1、4、11天的SP评分均显著低于治疗前 (P均＜0.05);第4及11天的SP评分显著低于第1天 (P均＜0.05)。10例以烧灼症状为主的患者在治疗后第1、4、11天的SB评分均显著低于治疗前 (P均＜0.05);第4及11天SB评分显著低于第1天 (P均＜0.05)(表1)。

治疗后辣椒素样效应和/或樟脑醇样效应 32例患者中，有20例 (62.5%)在用药后出现辣椒素样效应;6例 (18.8%)出现樟脑醇样效应，感觉反应为第1次用药后即刻或数分钟出现烧灼感或烧灼感加重，或温感，反应持续0.5～4 h不等;26例患者重复用药2～8次后出现感觉转换，即原发或用药后继发的主要症状 (瘙痒和烧灼感)完全消失或明显减轻 (SP或SB评分为0或1);6例 (18.8%)用药后未出现辣椒素样反应或樟脑醇样反应;24例患者用药后出现不同程度对平时环境温度升高敏感并渐至耐受现象。

表1 治疗前、后患者瘙痒及烧灼感评分比较Table 1 Comparison of SP and SB score between baseline and after trentment

讨 论

敏感性皮肤的发病机制不清，以往认为敏感性皮肤的发生与皮肤屏障改变及其诱发的生理反应过度有关。然而近年研究表明，敏感性皮肤的发生与外周神经功能异常及中枢神经功能改变有关［5，10］，特别是与其皮肤神经反应增强有关［4］。敏感性皮肤的主要临床症状 (如烧灼、刺痛及瘙痒)与温度敏感型瞬时受体电位通道 (如TRPV1)激活所介导的伤害性症状相一致。TRPV1可被多种物理化学因子［如:温度 (高于42℃热)、离子 (pH＜5.7)及辣椒素等］激活产生伤害性症状 (如:疼痛、烧灼及瘙痒)，重要的是多种炎症相关介质 (如:蛋白酶、神经生长因子及缓激肽等)通过其相应受体可使TRPV1致敏，致敏的TRPV1可被生理或亚生理温度(低于 TRPV1 正常激活温度)激活［5，9，13］，表现为理化性交叉致敏。因此，推测敏感性皮肤发病机制与皮肤神经TRPV1功能失调及其介导机制有关［5］。确实，利用TRPV1拮抗剂试验性治疗敏感性皮肤的有效结果［14］表明，敏感性皮肤的发病机制涉及TRPV1介导的神经源机制。

本研究首次外用吡美莫司治疗面部敏感性皮肤，结果显示绝大多数患者外用吡美莫司出现辣椒素样效应或樟脑醇样效应，能迅速缓解敏感性皮肤患者的伤害性症状 (如烧灼感或瘙痒)。应用由温度敏感型TRP通道建立的痛痒觉分子精神物理学方法分析结果表明，吡美莫司的临床效应 (止痒和止烧灼感)主要是通过以下两个相互关联的过程实现的，即首先激活或致敏TRPV1，之后脱敏TRPV1及其表达TRPV1的皮肤感觉神经。基础研究表明，钙调磷酸酶抑制剂他克莫司可通过作用于钙调磷酸酶途径调节TRPV1磷酸化水平，进而调节感觉神经的功能［15］。结合这些研究进一步分析本研究结果提示:钙调磷酸酶抑制剂吡美莫司可能通过致敏并直接或间接激活皮肤神经TRPV1(灼热感)，然后通过脱敏TRPV1而恢复TRPV1自稳态，而使表达TRPV1的皮肤神经呈现脱敏状态或恢复自稳态，即生理状态，因而终止由TRPV1致敏状态引发的症状。由此笔者进一步推测敏感性皮肤的发生机制与TRPV1致敏而失去自稳态功能有关，而吡美莫司可能正是通过钙调神经磷酸酶途径调节TRPV1磷酸化机制而恢复TRPV1自稳态功能，从而恢复TRPV1的神经生理保护功能［16］。

综上，本研究表明，外用吡美莫司可抑制面部敏感性皮肤的伤害性症状，其作用机制与调节TRPV1受体功能有关，同时，本研究结果提示外用吡美莫司乳膏所诱发的一过性烧灼感是与疗效机制相关的反应，而不是与疗效无关的反应 (不良反应)。由于本研究是小样本探索性研究，故未观察到外用后症状越来越重、随用药次数增加及时间延长而症状无改善的不良刺激反应或过敏反应。关于吡美莫司乳膏在敏感性皮肤治疗中是否发生过敏反应及发生率问题有待于以后的大样本研究。

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Effectiveness of Pimecrolimus Cream for Women Patients with Sensitive Skin and Its Underlying Mechanism

XIE Zhi-qiang，LAN Yu-zhen

Department of Dermatoloy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China

XIE Zhi-qiang Tel:010-82264501，E-mail:zhiqx@sohu.com

ObjectiveTo investigate the effectiveness of pimecrolimus cream 1%for sensitive skin in adult women and its underlying mechanisms.MethodsThe changes of subjective symptoms and signs were evaluated before and after the application of pimecrolimus cream 1%based on the severity of pruritus(SP)and severity of burning sensation(SB)scores，and on a basic syntax and molecular substrate(molecular psychophysics)of nociception and pruriception established by temperature-sensitive transient receptor potential(TRP)channels.ResultsThe SP and SB scores were significantly decreased in 32 patients with sensitive skin after using topical pimecrolimus cream 1% (P＜0.05).Twenty(62.5%)patients showed positive capsaicin-like response(i.e.burning with consequent rapid amelioration of pruritus or burning sensation)and 6(18.8%)showed positive camphor-like response(i.e.warming with consequent rapid amelioration of pruritus)on application sites after using the topical pimecrolimus cream 1%，and 6(18.8%)showed negative capsaicin-like response and/or negative camphor-like response.Conclusions Pimecrolimus may rapidly inhibitor alleviate itch or burning sensation of patients with sensitive skin.The therapeutic effect of pimecrolimus is relevant to the mechanisms that activate or sensitize transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1)and desensitizes TRPV1 in the skin sensory afferents.

pimecrolimus;sensitive skin;pruritus;burning sensation;transient receptor potential vanilloid receptor 1

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):375-378

谢志强 电话:010-82264501，电子邮件:zhiqx@sohu.com

R751

A

1000-503X(2012)04-0375-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.012

教育部教育振兴行动计划特殊专项(“九八五”工程)Supported by the Special Fund for Promotion of Education，Ministry of Education of China

2011-11-04)

·综 述·