盐酸左西替利嗪片溶出度测定条件的研究

赵辉 吴燕 刘丽平 张福成

[摘要] 目的：摸索盐酸左西替利嗪片体外溶出度测定条件。方法：依据《中国药典》2010年版和有关的参考文献，采用正交试验，考察溶出介质（0.1 mol/L盐酸溶液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液及水）、转速（50、75、100 r/min）、取样时间（5、15、30 min）三个因素对盐酸左西替利嗪片体外溶出度测定的影响，采用紫外分光光度法，在230 nm波长下测定吸光度并计算溶出度。结果：盐酸左西替利嗪检测浓度为2~10 μg/ml（r=0.999 8），平均回收率为99.98%，RSD=0.28%；选择桨法，以水为溶出介质，转速为75 r/min，取样时间点为30 min是盐酸左西替利嗪片溶出度测定条件。结论：本法简便、可靠、准确，适合盐酸左西替利嗪片溶出度的测定。

[关键词] 盐酸左西替利嗪片；溶出度；正交试验；紫外分光光度法

[中图分类号] R917 [文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2011）11（c）-034-03

Conditions test of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets dissolution

ZHAO Hui, WU Yan, LIU Liping, ZHANG Fucheng

Department of Pharmacy, General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China

[Abstract] Objective: To explore the conditions test of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets dissolution in vitro. Methods: According to the methods of Chinese Pharmacopoeia (2010 edition) and other references, the influence to the dissolution conditions of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets, such as dissolution mediums (0.1 mol/L hydrochloric acid solution, pH 6.8 phosphate buffer solution, water as medium), rotation speeds (50, 75, 100 r/min), and sampling time (5, 15, 30 min) were investigated by orthogonal experiment. The absorbance and release rate of solution were determined by UV spectrophotometry at 230 nm. Results: The assay displayed a good linearity over the concentration range of 2-10 μg/ml (r=0.999 8) with an average recovery was 99.98% (RSD=0.28%). Paddle method was adopted by using water as the solvent, and the rotation speed at 75 r/min with sampling time was 30 min. Conclusion: The method is simple, reliable and accurate, and it can be applied to determine dissolution of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets.

[Key words] Levocetirizine Dihydrochloride Tablets; Dissolution; Orthogonal experiment; UV spectrophotometry

过敏性疾病是一种常见病、多发病，药物治疗是控制过敏反应的主要手段，目前临床上常用H1受体拮抗剂。盐酸左西替利嗪片作为新型抗组胺药，具有口服吸收迅速、受体选择性高、临床疗效强、副作用小、安全性好等多方面优点[1-2]，是治疗过敏性疾病的首选药物。本文采用正交试验，对溶出介质、转速及取样时间点3个影响因素进行考察，建立了适宜的溶出方法，并采用紫外分光光度法测定体外溶出度，为产品的质量控制提供依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZRS-8G 型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；岛津UV-2401型紫外分光光度计、BT125D电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）。

1.2 试药

盐酸左西替利嗪对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100659-200401）；盐酸左西替利嗪片（UCB Farchim SA 瑞士公司生产，批号：200904，规格：5 mg）；盐酸（北京化工厂，批号：20081209）；磷酸二氢钾（北京化工厂，批号：20060613）；氢氧化钠（北京化工厂，批号：20080916）；蒸馏水（空军总医院自制）。

2 溶出度测定方法的建立

2.1 测定波长的选择

精密称取105℃干燥至恒重的盐酸左西替利嗪对照品适量，分别以0.1 mol/L盐酸溶液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液（0.2 mol/L磷酸二氢钾250 ml、0.2 mol/L氢氧化钠溶液118 ml，用水稀释至1 000 ml[3]）及蒸馏水为溶剂配制成浓度为5.56 μg/ml的溶液，再以对应溶剂为空白对照，用20 mm厚度的比色杯，在200~400 nm波长范围内扫描，结果3种溶液均在230 nm波长处有最大吸收。3种溶液的紫外扫描光谱，见图1。

2.2 空白辅料干扰试验

精密称取空白辅料适量，置50 ml量瓶中（相当于主药浓度为5.56 μg/ml），加振摇，1×104 r/min离心2 min，取上清液作紫外扫描，并记录谱图。见图1。

由图1可见，溶出介质的不同对于相同浓度盐酸左西替利嗪的吸光度值几乎无影响，3种溶出介质所配制的空辅溶液对主药的含量测定无干扰。

2.3 线性回归试验

精密称取“2.1”项下干燥至恒重的盐酸左西替利嗪对照品25 mg，置500 ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，配成50 μg/ml母液，精密量取母液2、4、5、6、7、8、10 ml，分别置于50 ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，依次配制检测浓度为2、4、5、6、7、8、10 μg/ml的系列浓度溶液，于230 nm处测定吸光度值A，以吸光度（A）对浓度（C）计算回归方程为：A=0.064C+0.008 9，r=0.999 8，表明盐酸左西替利嗪在2~10 μg/ml范围内呈良好的线性关系。

2.4 仪器精密度试验

取“2.3”项下5 μg/ml溶液，于230 nm波长处平行测定吸光度值6次，计算RSD。结果显示，RSD=0.05%，表明仪器精密度良好。

2.5 加样回收率试验

取“2.3”项下的50 μg/ml母液4.4、5.5、6.6 ml，并置于50 ml容量瓶中，平行制备3份，各加入处方量的空白辅料，水溶解定容，摇匀，1×104 r/min离心2 min，取上清液测定吸光度值，计算回收率。见表1。

2.6 溶液稳定性试验

取“2.3”项下5 μg/ml溶液于0、1、2、4、8 h时分别测定吸光度值，计算RSD。结果显示，RSD=0.48%。

2.7 样品含量测定

取“2.1”项下干燥至恒重的盐酸左西替利嗪对照品20 mg，用蒸馏水溶解稀释最终配成5 μg/ml的测定浓度作为对照溶液；取盐酸左西替利嗪片20片，称重，研磨后取样（相当于5 mg主药）置于100 ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，1×104 r/min离心2 min后吸取上清液1 ml置于10 ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得样品溶液，以水为空白，在波长230 nm处分别测定对照及样品溶液的吸光度值，用外标一点法计算样品含量为100.0%。

2.8 溶出度的测定方法[4]

取盐酸左西利嗪片样品6片，分别称重，溶出温度为37℃，溶出介质体积为900 ml，分别按正交试验表中的组合设定溶出介质，转速及取样时间点，取溶出液10 ml，并立即补加10 ml溶剂于溶出杯中，溶出液于1×104 r/min离心2 min后吸取上清液作为供试溶液；另精密量取“2.3”项下50 μg/ml母液5 ml，置于50 ml的容量瓶中，加对应的溶出介质稀释至刻度，制成5 μg/ml的对照品溶液；取上述供试和对照品溶液在230 nm处测定吸光度值，计算片剂的溶出度。

3 溶出试验条件的选择[5]

3.1 正交试验优选方案

以溶出预实验中单因素考察结果为基础，选择桨法，溶出介质为900 ml，溶出温度为37℃，采用正交实验设计法筛选适宜的溶出条件，选用L9（34）表安排试验[6]，因素水平见表2。

3.2 正交试验设计方案及结果

按照正交表的设计，照“2.8”项下的溶出度测定方法测定样品的溶出度，以盐酸左西替利嗪片的溶出度作为考察指标。见表3。

根据正交试验结果，选出最佳组合为A3B2C3，即取样时间为30 min，转速为75 r/min，溶出介质为水。以正交试验的结果中极差值R来判断，极差值越大，该因素影响越大，由此试验可见各因素影响次序由大至小为C>B>A，即取样时间点对样品的溶出度影响较大，其次是转速，溶出介质的影响最小。

3.3 盐酸左西替利嗪片溶出因素水平趋势分析[6]

根据表3的结果绘制样品的溶出因素水平趋势图（其中以3种因素为横坐标，以每种因素中每个水平的平均溶出度即K1平均值、K2平均值、K3平均值为横坐标绘制柱状图），见图2。由溶出因素水平趋势图可见，取样时间30 min比15 min有明显提高；转速方面，75 r/min和100 r/min基本无差别，若以质控标准30 min溶出80%为衡量标准，转速选择75 r/min；溶出介质之间基本无差别，但由于水的水平考察均值最高，且操作简单易得，能节省试验成本，减少试验操作，因此选水为溶出介质能很好地评价盐酸左西替利嗪片的溶出度。

综上所述，从3个因素的考察结果来看，盐酸左西替利嗪片溶出度适宜的测定方法可以选择A3B1C3，即取样时间为30 min，转速为75 r/min，溶出介质为水。

4 讨论

药物的溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异。

溶出度试验是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。溶出度研究试验主要包括：介质的选择，介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，转速的选择，取样时间，溶出度测定方法的验证，批内溶出度均一性试验及批间的重现性试验等。本实验中，溶出度测定方法采用紫外分光光度法，考察的0.1 mol/L盐酸溶液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液及水三种溶出介质中，相同主药浓度的最大吸收波长及吸光度值无差异，于是仅选取以水为溶剂，进行了溶出度测定的方法学验证，验证结果表明，空辅对主药含量测定无干扰，于系列浓度范围内（2~10 μg/ml）线性关系良好，回收率等均符合要求，可以用作盐酸左西替利嗪片溶出度的测定。

本实验中在进行溶出度测定条件筛选时，由正交实验结果可以看出该药在酸性及近中性介质中的溶出行为基本无差异，通常情况下，溶出介质首选水，转速及取样时间点对片剂的溶出度影响较大。本研究采用正交试验，通过考察溶出介质、转速及取样时间，得出了简单、快速测定该药片剂的溶出度测定条件，可以用于同类性质的药物片剂及胶囊剂的溶出度测定。

[参考文献]

[1]Clough GF, Boutsiouki P, Church MK. Comparison of the effects of levocetirizine and loratadine on histamine-induced wheal, flare, and itch in human skin [J]. Allergy,2001,56(10):985-988.

[2]Devalia JL, De Vos C, Hanotte F, et al. A randomized , double-blind, crossover comparison among cetirizine, levocetirizine, and ucb28557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers [J]. Allergy,2001,56(1):50-57.

[3]国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京:中国医药科技出版社,2010:附录177.

[4]俞慧群,卓开华.6厂家多潘立酮片的溶出度考察[J].中国药师,2010,13(1):74-76.

[5]田勇,唐素芳.培哚普利片的溶出度研究[J].药物分析杂志,2011,31(2):360-362.

[6]陈前进,张雷,王国强,等.格替沙星片溶出度测定条件的优选实验[J].解放军药学学报,2001,17(5):278-279.

（收稿日期：2011-06-28）

[通讯作者] 张福成（1959.5-），主任药师，硕士研究生；研究方向：医院制剂。