恩度治疗恶性胸腹腔积液的研究进展

严 俊 江 莺综述 许惠利审校

胸腹腔积液是晚期或复发恶性肿瘤的严重并发症之一，也是临床处理上比较棘手的问题之一。50%左右晚期或复发恶性肿瘤，如胃、结肠、胰腺、子宫内膜和卵巢肿瘤等，在病程中可能出现恶性腹腔积液，肺癌和乳腺癌是导致胸腔积液最常见的肿瘤类型。一旦出现恶性胸腹腔积液，多数患者的中位生存期仅为数周至数月。现阶段恶性胸腹腔积液的治疗手段较多，包括腔内置管引流、腔内化疗、热疗、免疫疗法和静脉分流术等，但总体疗效尚不满意，因反复给药还可引起腹膜刺激肠黏连梗阻和液体分隔等，使治疗更为困难，患者生存期和生活质量明显下降，故而寻找新的治疗手段则成为肿瘤工作者面临的重要任务。

近来研究表明，血管生成和渗透性是导致胸腔积液和腹腔积液生成的重要机理。血管内皮生长因子(VEGF)在恶性积液生成中起关键，故应用血管生成抑制剂，特别是靶向VEGF的药物已经成为基础和临床研究的热点。血管内皮抑素(endostatin，简称内皮抑素)是重要的内源性血管生长抑制因子，在维持正常人体血管生成促进和抑制平衡中起重要作用。

1 恩度研发背景

恩度(Endostar)的主要成分为重组人血管内皮抑素，是全球范围内第一个被批准上市的新型重组人血管内皮抑制素。前期研究表明，恩度直接抑制血管内皮细胞增殖分化，促进其凋亡，可以直接对抗VEGF的促血管生成和增加血管渗透性等作用。根据基于我国肿瘤患者的临床试验结果，恩度作为国家一类新药，与化疗联用已被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。

2 血管生成与恶性浆膜腔积液

Tamsma等[1]对恶性腹腔积液形成机制的研究发现，淋巴液吸收减少和腹腔内液体产生的增多是恶性腹腔积液形成的主要原因。因为肿瘤新生血管生成导致总的毛细血管内膜面积增加，且新生血管的通透性增高，可引起腹腔内液体增多，从而导致腹腔内蛋白浓度增高，胶体渗透压明显增高，最终形成大量腹腔积液。该过程主要VEGF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)所介导。Verheul等[2]研究发现，恶性浆膜腔积液中VEGF浓度明显增高，拮抗VEGF可以减少积液形成。这2个研究奠定了靶向VEGF，治疗恶性浆膜腔积液的基础。

3 实验性研究

Kisker等[3]研究发现，与静脉或肌肉注射等方式一样，腹腔持续给予重组人血管内皮抑素可显著降低肿瘤微血管密度且抑制腹腔内肿瘤生长。Nasreen等[4]对滑石粉胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的机制进行研究，发现滑石粉灌注后胸腔积液的血管内皮抑素水平显著增高，明显高于灌注前的水平，学者推测，滑石粉胸腔内灌注使胸腔内由原来的以促血管生成为主的环境变成了以抑制血管生成为主的环境，从而使恶性胸腔积液产生减少。魏红梅等[5]应用S180和H22细胞系建立小鼠腹腔积液瘤模型，发现与生理盐水对照组相比，恩度腹腔灌注可显著减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数、降低腹腔积液体积和腹膜渗透性、减少小鼠腹腔脏器的种植转移并延长小鼠生存期。该研究为提高浆膜腔内灌注治疗恶性积液提供了依据。该研究还提示恩度应早期使用，可以提高抗小鼠腹腔积液生成能力。此外，还有研究发现，持续给药使血管内皮抑素在循环中维持稳定的浓度，克服了间断性给药造成的药物浓度波动，有利于内皮抑素发挥抗肿瘤活性[6]。在SCID鼠的人胰腺癌移植瘤模型中，在相同剂量强度下，通过静脉持续给药比皮下或静脉推注给药对肿瘤的抑制作用更显著，而相同的抗肿瘤效果，持续给药可以降低用药剂量，这与Kisker等的研究相一致[3]。

4 临床研究

检索Medline和中国期刊网全文数据库中恩度治疗恶性胸腹腔积液的临床研究，发现多数研究为我国学者所开展，见表1。

对这些研究进行综合分析，我们研究发现，总体而言：恩度(剂量为30～60 mg/次)联合化疗药物的腔内注射的疗效，包括肿瘤控制情况和患者生活质量的改善，可获得45.5%～100%的有效率，优于化疗药物单用；恩度的经脉途径给药似乎可以获得与腔内注射相似的疗效；在化疗基础上，恩度腔内注射的联合治疗为带来新的副作用，副作用有一些零星的报道，以心血管系统的并发症为主，但程度较轻。

这些研究仍存在一些不足，我们认为主要包括：尽管临床使用恩度腔内注射治疗恶性浆膜腔积液的研究数目较多，但多数为观察性研究，未设置对照。尽管其中很多研究取得了令人振奋的结果，但恩度腔内注射的疗效还需要更大规模的盲性的随机对照研究来肯定。治疗过程中疗效的监测标准也尚统一，需要更为规范的研究指南以帮助确定统一的临床终点，副作用的观察也宜选择统一的标准，以帮助比较临床作用。恩度与化疗药物的联用存在随意性，化疗药物的选择以顺铂和氟尿嘧啶为主，需要设计对照试验，以了解恩度与何种化疗药物联用的疗效更为理想，此外，用药剂量也宜规范。

表1 恩度用于恶性浆膜腔积液治疗的临床研究

注：*为除非特殊注明原发肿瘤类型，否则为多种肿瘤来源；QOL为生活质量；CR为完全缓解；PR为部分缓解；RCT为随机对照试验

总之，恩度在不明显增加副作用的同时，为恶性胸腹腔积液患者的治疗带来了新的希望，但其更确切的治疗效果让需要设计更为严格的临床试验予以验证。此外，恩度给药途径、剂量及联用化疗药物的选择，也需要进一步的优化。

[1]Tamsma JT,Keizer HJ,Meinders AE.Pathogenesis of malignant ascites:starling's law of capillary hemodynamics revisited〔J〕.Ann Oncol,2001,12(10):1353.

[2]Verheul HM,Hoekman K,Jorna AS,et al.Targeting vascular endothelial growth factor blockade: ascites and pleural effusion formation〔J〕.Oncologist,2000,5(Suppl 1): 45.

[3]Kisker O,Becker CM,Prox D,et al.Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model〔J〕.Cancer Res,2001,61(20): 7669.

[4]Nasreen N,Mohammed KA,Brown S,et al.Talc mediates angiostasis in malignant pleural effusions via endostatin induction〔J〕.Eur Respir J,2007,29(4): 761.

[5]魏红梅,秦叔逵,殷晓进,等.新型重组人血管内皮抑制素对小鼠腹水瘤的作用特点探讨〔J〕.南方医科大学学报,2010,30(7): 1509.

[6]Capillo M,Mancuso P,Gobbi A,et al.Continuous infusion of endostatin inhibits differentiation,mobilization,and clonogenic potential of endothelial cell progenitors〔J〕.Clin Cancer Res,2003,9(1): 377.

[7]刘 维,哈敏文,殷南昌,等.恩度联合顺铂胸腔内注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究〔J〕.山东医药,2010,50(8): 79.

[8]李文燕.恩度胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察〔J〕.医药论坛杂志,2011,32(7): 170.

[9]董小芳,胡晓燕.恩度联合顺铂腹腔化疗治疗恶性腹水的临床观察〔J〕.实用癌症杂志,2010,25(5): 530.

[10]黄 柬.恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察〔J〕.实用临床医药杂志,2010,14(13): 63.

[11]李延文,李子明,陆 舜.恩度胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的作用研究〔J〕.使用临床医药杂志,2011,15(9): 78.

[12]何义富,孙玉蓓,陈 健,等.腹腔内应用重组人血管内皮抑制素联合氟尿嘧啶治疗恶性腹水的初步探讨〔J〕.临床肿瘤学杂志,2009,14(3): 252.

[13]高文斌,王武龙,王若雨,等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志,2009,14(6): 544.

[14]董卫华,何 林,罗 贞,等.重组人血管内皮抑制素联合GP方案治疗恶性胸腔积液的临床观察〔J〕.广西医学,2009,31(10): 1438.

[15]周荣伟,章卫华,叶 敏.恩度联合顺铂腔内注射治疗恶性腹腔积液17例〔J〕.临床医药实践,2008,1(6):445.

[16]刘淑真,于国华.恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效分析〔J〕.潍坊医学院学报,2009,31(3): 225.

[17]薛圣留,胡美龙.恩度联合胸腹腔内化疗治疗恶性胸、腹水初探〔J〕.肿瘤,2007,27(11): 929.

[18]林海云,陈 瑜,徐 静,等.重组人血管内皮抑制素联合胸腹腔内化疗治疗恶性胸、腹水的观察与护理〔J〕.海峡药学,2010,22(11): 205.

[19]周 丽,曹兴兵,杨 萍.恩度联合氟尿嘧啶治疗恶性腹腔积液的临床观察〔J〕.中外医学研究，2011,9(4): 79.

[20]邓静敏,钟小宁,柳广南,等.重组人血管内皮抑制素胸膜腔内注射治疗癌性胸水的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志,2009,14(7): 653.