DCF方案与OLF方案治疗晚期胃癌的临床观察

王炳平

目前在我国临床上大多数患者胃癌确诊时已是晚期。对于失去手术机会的晚期胃癌，化疗是主要的治疗手段之一。紫杉醇类、奥沙利铂等新药的出现，对晚期胃癌的疗效有所提高。我们对2003年1月至2008年8月我院收治的胃癌患者分别采用DCF方案(多烯紫杉醇联合顺铂、5-氟尿嘧啶)和OLF方案(奥沙利铂联合亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)治疗，观察它们的近期疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2003年1月至2008年8月我院诊断并治疗的92例晚期胃癌患者，均经病理检查确诊。病理类型:低分化腺癌45例，中分化腺癌18例，高分化腺癌11例，印戒细胞癌10例，黏液腺癌8例。其中男性54例，女性38例，发病年龄34～73岁;初治患者50例，复治患者42例，复治者距末次使用多烯紫杉醇或奥沙利铂时间1年以上，距末次使用其他化疗药物时间3个月以上。所用患者ECOG PS评分0～1分，具有可测量病灶，预计生存时间≥3个月，治疗前血常规、肝肾功能、心电图结果正常。92例患者随机分为2组，DCF组43例，OLF组49例，2组患者的特征具有可比性(P＞0.05)，见表1。

表12 组患者的一般资料比较(例)

1.2 治疗方法

DCF组:多烯紫杉醇35 mg/m2静脉滴注，第1天及第8天;顺铂25 mg/m2静脉滴注，第2～4天;5-氟尿嘧啶500 mg/m2持续静脉泵入第1～5天，3周为1个周期。OLF组:奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注3 h，第1天;亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，第1～5天;5-氟尿嘧啶500 mg/m2在亚叶酸钙后静脉滴注3 h，第1～5天，3周为1个周期。全部患者均接受2个周期以上化疗，化疗期间每周复查血常规，若白细胞＜3×10－9/L则给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。每周期化疗后复查肝肾功能。2组患者化疗期间均给予5－羟色胺等药物止吐、护肝治疗。

1.3 疗效评价

按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)，以CR+PR为总有效(RR)。不良反应按照WHO抗癌药物不良反应分级标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 随访及统计学分析

所有患者均采用电话随访或门诊随访，末次随访时间为2011年3月30日。生存期(overall survival，OS)为患者确诊时间至死亡或最后随访的时间，失访患者生存期计算至末次随访日。应用SPSS15.0统计分析软件进行统计学分析，生存分析采用 Kaplan-Meier法计算生存率，进行单因素分析;log-rank法进行各组间的生存比较;P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗疗效

92例患者均可评价疗效，DCF组43例中CR 4例，PR 16 例，SD 16 例，PD 7 例，总有效率 46.5%，中位进展时间(TTP)为6.8个月(4～12个月)，中位生存时间11.4个月(6～23个月);OLF组49例中CR 3例，PR 13 例，SD 20 例，PD 13 例，总有效率32.7%，中位进展时间(TTP)为5.1个月(3～11个月)，中位生存时间10.1个月(5～20个月)。2组总的有效率以DCF 组较高，但无统计学意义(χ2=0.324，P ＞0.05)，中位进展时间DCF组较长，但2组差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表 2。

表2 DCF组和OLF组疗效比较(例)

2.2 不良反应

全部患者均可评价不良反应，主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、神经系统毒性及脱发。骨髓抑制以白细胞下降最为明显，Ⅰ～Ⅱ度多见，经粒细胞集落刺激因子治疗后均能恢复正常;消化系统反应主要表现为恶性、呕吐、腹泻等，多为Ⅰ～Ⅱ度;神经系统毒性主要是周围神经感觉异常，呈剂量相关性，主要表现为肢端感觉异常和迟钝，遇冷加重，未见功能障碍和喉痉挛。其余不良反应还包括疲乏无力、水钠潴留和口腔黏膜炎。2组不良反应比较，外周神经炎发生率以OLF组显著(P＜0.05)，其余不良反应发生率差异无统计学意义，见表3。

表3 DCF组和OLF组主要不良反应比较(例)

3 讨论

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。胃癌的治疗方法有多种，目前多采用综合治疗，主要包括手术治疗、化疗和放疗。晚期胃癌的治疗依然棘手，难以治愈，预后很差，中位生存期仅6～9个月。化疗是晚期胃癌治疗的主要手段，能有效改善晚期胃癌患者的生存质量，延长生存期［1，2］。但是目前对晚期胃癌缺乏有效率高、不良反应小、公认的化疗方案。多数单药对胃癌的有效率为13%～21%，传统的联合化疗方案缓解率低且毒性大。近年来各种新的化疗药物治疗晚期胃癌取得了重大进展，组合出的新方案使客观缓解率明显提高。

多西紫杉醇是1种半合成的紫杉烷类抗肿瘤化疗药物，其作用机理为加快微管蛋白聚合和抑制其解聚，从而使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2/M期。体外实验研究证明，多西紫杉醇的细胞毒作用是紫杉醇的1.3～12倍，它对各种分化程度的胃癌均有效，有效率最高达56%。一些Ⅱ期临床研究显示多西紫杉醇单药治疗晚期胃癌的有效率为11%～24%。多西紫杉醇、5-FU及顺铂组成的联合方案有效率可达51%，中位生存时间为 6 ～14 个月［3～5］。Ajani等多中心研究的结果显示DCF方案与多西他赛联合顺铂(DC)两药联合方案比较，发现DCF比DC方案具有更高的有效率(43%VS 26%)和更长的长期生存率，且毒性可以耐受［6］。在Ⅲ期临床研究发现，DCF方案比顺铂联合5-FU(CF)方案有更高的有效率，中位生存时间和长期生存时间均延长，且不良反应没有明显增加。这些研究结果提示对于晚期胃癌患者，DCF方案有较高的受益率［7］。

5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂组成的FP方案是治疗晚期消化道肿瘤的基础化疗方案，但由于该方案毒副反应重，患者难以耐受。奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，其化学结构与顺铂不同，顺铂的氨基被1，2-二氨环己烷基团代替，奥沙利铂复合体比顺铂复合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速度快10倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒性作用，与顺铂无交叉耐药。实验证明，奥沙利铂对顺铂耐药菌株有显著抑制作用，且与5-FU有协同增效作用。2006年ASCO报道了德国AIO的一项Ⅲ期随机临床研究，采用OLF方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU)和FLP方案(5-FU+亚叶酸钙+顺铂)一线治疗晚期胃及胃食管结合处腺癌。结果显示总有效率和中位生存期OLF组均高于FLP组。结果还显示OLF组不良反应较轻，尤其对老年患者更有生存获益［8～10］。

国外关于DCF方案和OLF方案治疗晚期胃癌方面均有相关报道，但比较2种治疗方案和不良反应的研究很少。我们的研究中DCF方案的客观有效率高于OLF方案，但差异无统计学意义，DCF组的中位TTP高于OLF组。2组的副作用比较，外周神经炎发生率以OLF组显著，其余不良反应发生率无统计学差异。可见，DCF方案和OLF方案治疗晚期胃癌的疗效相近，但DCF方案可显著延长中位TTP且不良反应更易耐受。综上所述，DCF方案治疗晚期胃癌安全有效，值得进一步研究。但需要指出的是，我们的研究分组后样本量较小，影响了结果的可信度。同时根据我们的研究设想将奥沙利铂取代顺铂组成的三药联合方案具有巨大潜力，下一步需大规模的前瞻性临床研究来证实。

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