芬太尼透皮贴在肾功能不全的癌痛患者中的应用

王雅琦 王美鉴 邱志敏 涂建仁 苏永峰 董涵之

癌性疼痛是由癌症、癌症相关病变以及抗癌治疗所引起的，严重影响着患者的生活质量。绝大部分晚期癌症患者都伴有中重度疼痛，需要应用阿片类药物[1]。然而，随着人口的老龄化，高血压、糖尿病发病率的增加，以及由于肿瘤的进展、放化疗对肾脏的急慢性损害，越来越多的癌痛患者同时伴有肾功能不全。对于这类特殊群体，阿片类药物应用的安全性尤为重要。芬太尼透皮贴剂作为1种经皮给药的强阿片类止痛药，使用方便、不良反应轻微，越来越受到临床的重视。我们就47例合并肾功能不全的中重度癌痛患者，选用芬太尼透皮贴剂止痛，探讨其镇痛效果及不良反应，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据疼痛数字评分法(NRS)评分标准，共选择47例伴有中重度疼痛合并肾功能不全的晚期肿瘤患者，均经病理学检查明确诊断为Ⅳ期肿瘤。其中男性29例，女性18例，年龄范围17～81岁，平均年龄57.3岁。肺癌11例，结直肠癌17例，宫颈癌4例，前列腺癌3例、肾癌2例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，鼻咽癌、胰腺癌、胃癌、上颌窦癌、淋巴瘤各1例。肾功能损害病因有：高血压15例，糖尿病8例，糖尿病和高血压1例，慢性肾炎3例，梗阻性肾损害13例，肿瘤本身或放化疗后肾损害7例。依据肾功能损害程度，分为透析组(Ccr≤10 ml/min)11例；非透析组(10 ml/min﹤Ccr﹤60 ml/min)36例。病例排除标准：严重肝功能不全，对阿片类药物过敏者；存在皮肤疾患，影响芬太尼透皮贴剂药物吸收者；存在呼吸抑制或处于妊娠期、哺乳期者。

1.2 治疗方法

1.2.1 剂量换算 34例中重度癌痛患者(NRS≥4分)，予短效盐酸吗啡进行剂量滴定，计算24 h吗啡总量。吗啡与芬太尼贴剂剂量换算比为口服吗啡( 30～90) mg/d 转换芬太尼贴剂25 μg/h，吗啡( 91～150) mg/d 转换芬太尼贴剂50 μg/h，依此类推，吗啡每增加60 mg/d，芬太尼贴剂增加25 μg/h[2]。

1.2.2 剂量调整 根据患者年龄、体重、血清肌酐水平，计算内生肌酐清除率﹝Ccr=(140-年龄)×体重(Kg)/72(85女)×血肌酐浓度(mg/dl)﹞。对于Ccr﹥10 ml/min的患者，芬太尼贴剂剂量不需二次调整；若Ccr≤10 ml/min，芬太尼贴剂剂量需调整为换算总剂量的50%[3]。

如果出现爆发痛可临时加用短效即释吗啡片，剂量为24 h总量的10%，每隔72 h更换贴剂1次，并根据疼痛缓解情况调整剂量，直至24 h无痛或爆发痛少于每天3 次。

1.3 疗效观察与评价

所有患者均连续用药2周。采用NRS法记录用药前、用药后每日疼痛评分。按WHO疼痛治疗缓解度( PAR)分为4级。完全缓解(CR)：治疗后完全无痛；部分缓解( PR)：疼痛较用药前明显减轻，睡眠基本不受干扰；轻度缓解(MR)：疼痛较用药前减轻，但仍有明显疼痛，睡眠受干扰；无效(NR)：与治疗前比较无缓解。同时所有病例治疗前后均行血、尿常规及肝肾功能检查，观察药物不良反应。参考肿瘤患者生活质量评分试行草案，采用1～5数字评分对患者食欲、精神、睡眠、疲乏等生活质量指标进行评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛缓解情况

47例患者用药前中度疼痛27例， 重度疼痛20例，NRS评分平均7.3分； 治疗后疼痛评分下降至平均2.8分，其中完全缓解7例， 部分缓解34例，6例轻度缓解，有效率87.2%。在维持性血液透析亚组中完全缓解1例，部分缓解6例，轻度缓解4例，有效率63.6%。芬太尼透皮贴中位使用剂量为50 μg/h(25～125 μg/h)，见表1。

表1 肾功能不全癌痛患者应用芬太尼透皮贴的镇痛效果(例)

2.2 不良反应情况

47例患者经芬太尼透皮贴治疗2周后，未见明显肝肾功能损害，用药前后血清肌酐(sCr)、Ccr水平差异无统计学意义(表2)。25例患者出现不良反应，主要表现有便秘19.2% (9/47) 、嗜睡12.8% (6/47) 、恶心呕吐10.6% (5/47) 、头晕6.3% (3/47) 、皮疹2.1% (1/47)、排尿困难2.1% (1/34)，无呼吸抑制。大部分经对症处理后可缓解，部分患者在继续用药后消失。

表2 芬太尼透皮贴治疗前后肾功能变化情况

注：与治疗前比较，△为P﹥0.05

2.3 生活质量改善情况

经透皮贴止痛治疗后，患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活、面部表情指标较治疗前明显改善，见表3。

表3 芬太尼透皮贴治疗前后生活质量改善情况分)

注：与治疗前比较，﹡为P﹤0.05，﹟为P﹤0.01

3 讨论

疼痛是癌症患者的常见症状，它被定义为“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质的和潜在的组织损伤”[4]，给患者带来生理、心理、精神的损伤，并直接或间接抑制机体免疫功能，促进肿瘤生长和转移。控制癌痛，提高患者生活质量，已成为肿瘤综合治疗中不可缺少的方法。WHO为此专门制定了三阶梯癌痛治疗方案，阿片类镇痛药是癌痛治疗的主要药物。吗啡是目前中重度癌痛患者的主要选择，临床应用广泛。吗啡及其活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)主要经肾脏排泄。肾功能不全患者排泄缓慢，容易导致吗啡和M6G 药物蓄积引发不良反应，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，常伴有血压下降，严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因[5,6]。因此，对于合并肾功能中重度受损的癌症患者，吗啡缓释制剂应慎用。

芬太尼透皮贴剂是1种透皮剂型的麻醉性止痛药，镇痛强度为吗啡的75～100 倍，属于高效能阿片药物，不易引起阿片耐受[7]。芬太尼在皮肤无代谢损失，对皮肤无刺激，24、48、72 h的吸收率分别为47%、88%、94%[8]。初次用药后，6～12 h内达血浆峰浓度，12～24 h达稳定血药浓度，并在此后保持相对稳定直至72 h[9]。芬太尼主要经肝脏代谢，代谢产物正芬太尼无生物活性。约75%药物以代谢产物形式、10%以原形由尿排泄，约9%代谢物由粪便排出[10]。芬太尼的药代动力学在肝肾功能不全患者中的改变并不明显，与正常人相比无显著变化。本研究发现，47例合并肾功能损害的癌痛患者，应用芬太尼透皮贴剂止痛，有效率为87.2%，即使在维持性血液透析亚组，其有效率也高达63.6%，治疗前后肾功能、Ccr无显著差异。不良反应轻微，大部分经对症治疗或持续用药一段时间后，症状可逐渐改善，甚至消失。无1例因药物蓄积而产生严重不良反应。此外，芬太尼经皮给药方式，对口服药物依从性不好或因肿瘤、尿毒症毒素等原因引起胃肠道症状者尤为适用，大大提高了患者的依从性，显著改善患者生活质量。

对于透析患者，在透析过程中，阿片类药物原药和代谢产物是否被透析膜滤过，取决于药物本身理化性质、药代动力学、透析器材的理化性质、透析滤过速度等多个方面，故需谨慎使用阿片类药物。芬太尼透皮贴剂，其蛋白结合率高，分子量大，表观分布容积大，水溶性低，不易透过透析膜，可以维持稳定的血药浓度。本组重度癌痛患者镇痛有效率为40.0%(2/5)，中度疼痛有效率为 83.3%(5/6)，未出现精神错乱、幻觉、肌张力异常、癫痫发作和呼吸抑制等不良反应，耐受性及安全性较好。

本研究表明，对于肾功能不全患者，可在严密监测其不良反应的情况下长期应用芬太尼透皮贴剂， 轻度肾功能不全者无需减量， 中重度肾功能不全者可根据肾小球滤过率适当减量，对于透析患者，芬太尼透皮贴剂可作为首选。

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