重组人血管内皮抑制素联合化疗对难治性晚期肺外恶性肿瘤的研究

陈建清 史 涛 陈玉强 吴晓安 叶煌阳 许丽贞 陈剑波 邱 钧

晚期难治性恶性肿瘤预后极差，目前尚缺乏有效的治疗手段。重组人血管内皮抑素注射液(YH-16恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。实验研究证明，血管内皮抑素能够特异性地强烈抑制血管内皮细胞的增殖和多种肿瘤细胞的生长[1]。有报道国内有学者在临床尝试性应用恩度治疗晚期恶性肿瘤[2，3]。自2007年2月～2011年12月，我们应用恩度联合化疗治疗多种难治性晚期肿瘤58例，其中肺外恶性肿瘤24例，取得一定疗效，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

全组24例晚期恶性肿瘤患者,其中男性16例,女性8例,年龄18～69岁,中位年龄53岁，均经病理组织学和(或)细胞学检查确诊,为Ⅲ～Ⅳ期复治恶性实体瘤患者,既往均接受过1种或多种方案化疗,但病情出现进展。入组时ZPS评分<2 分,具有CT或MRI可测量的客观病灶,血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常,预期生存期≥3个月,签署知情同意书(表1)。

表1 入组患者既往治疗情况

1.2 治疗方案

全组病例均采用恩度加常规化疗药物联合治疗，恩度(山东烟台先声麦得津生物工程有限公司，国药准字S20050088)剂量为7.5 mg/m2，一般为15 mg/次,d 1～14，间歇7～14 d重复；同时，给予既往未使用或既往治疗无交叉耐药的化疗药物，使用常规剂量或偏低的剂量。

化疗方案中涉及的药物包括：紫杉醇135～150 mg/m2，多西紫杉醇 75 mg/m2，顺铂75 mg/m2，吉西他滨 1000 mg/m2，草酸铂100～135 mg/m2，氟尿嘧啶1200 mg/m2、d1～2，伊利替康180 mg/m2，卡培他滨1000 mg/m2，表阿霉素80 mg/m2、d1。化疗方案有GP、FOLFOX4、FOLFIRI、TP、DCF等多种，其中还有2例在行肝脏动脉介入栓塞化疗同时应用恩度。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4～6个周期。患者均应用恩度2个周期以上。

1.3 疗效及毒性评价标准

近期疗效按照RECIST 1.1修订版标准评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算客观有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。生活质量(QOL)评价指标参考Kamofsky评分(KPS)变化，以KPS增加≥10分为QOL改善，<10分为QOL稳定，KPS减少≥10分为QOL降低。药物毒性按照国际通用的NCI CTC 3.0版分级标准进行评价，分为0～4级。

2 结果

本组24例患者，均可作安全性评价及疗效评价，其中包括2例联合介入治疗的患者。24例患者共完成54个治疗周期，平均2.25个周期。

2.1 客观疗效

可评价疗效的24例患者中，治疗2个周期以上，PR 4例，SD 16例，PD 4例，RR 16.7%(4/24)，DCR 83.3%(20/24)。4例PR患者分别为结肠癌2例，肝癌1例，子宫内膜癌1例，其中肝癌患者为介入治疗联合恩度治疗者。

2.2 生活质量评价结果

24例中8例生活质量改善，11例生活质量稳定，5例生活质量下降。

2.3 安全性评价结果

3/4级不良反应包括白细胞下降5例(20.8%)，血小板下降3例(12.5%)，恶心、呕吐9例(37.5%)。另有3例(12.5%)出现心电图T 波、ST-T改变。

3 讨论

1971年Folkman教授[4]首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”这一理论，1994年O’Reilly博士[5]发现血管抑素(Angiostain),1997年他又从小鼠内皮细胞瘤中分离到1种新的能特异性抑制血管内皮细胞生长的抑制因子—内皮抑素(Endostatin),1996年美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生长了重组人血管内皮抑素，随后进行了Ⅰ、Ⅱ期临床研究，但由于技术限制，产量很低而生产成本过高，研究计划不合理等多种因素，造成临床实验失败，研发停滞不前。

恩度是1种新型人重组血管内皮抑素(研发代号：YH-16,Endostar)，由我国学者[6]自主研发而成，在我国已通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。于2006年9月由我国SFDA批准其联合化疗作为一线方案治疗NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN临床实践指南(中国版)。之后对我国开展的Ⅳ期临床研究(恩度与二、三代两药含铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌)进行了安全性评价，心脏毒性发生率为7.4%，3～4级心脏不良反应发生率为1.24%，有效率及临床收益率分别为24.13%和81.22%。各周期治疗后生活质量评分均显著高于基线水平。受恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC获得成功的启迪，刘秀峰等[3]报道了91例晚期难治性恶性肿瘤(包括各种系统肿瘤)，应用恩度联合化疗(既往未使用或既往治疗无交叉耐药的化疗药物)，获得RR 19.2%，DCR 57.5%，中位OS 343天，中位TTP 154天，进一步分层分析发现，一线、二线合并与三线及以上的化疗方案比较，OS差异有统计学意义；按照DCR与非DCR分层比较，OS差异亦有统计学意义；按照RR、SD、PD分层比较后，三者TTP差异显著。有学者提出抗肿瘤血管生成药，可以使肿瘤间质促血管生成因子和血管生成抑制因子恢复平衡，从而使肿瘤血管及微环境发生暂时的正常化，肿瘤血管抗转移能力增强，肿瘤细胞的供血、供养能力增强，治疗时药物渗透性增强，从而提高化疗效果，同时使肿瘤组织内血管密度减小，血流减慢，肿瘤退缩[7～9]。

受国内学者进行的恩度联合化疗治疗肺外肿瘤获得受益的影响，我们也尝试治疗，也获得一定的疗效。本组近期客观疗效并不高，可能与以下因素有关：①入组均为晚期患者，伴多器官、多病灶转移，肿瘤负荷大；②既往均接受多种标准化疗方案，存在耐药现象；③部分肿瘤对于化疗相对不敏感，也影响疗效。目前已有实验研究表明，恩度联合氟尿嘧啶具有协同作用，可以抑制大肠癌肝转移[10]，而且恩度与吉西他滨或顺铂类药物也具有一定协同作用[11]，有待于临床进一步观察证实。本组研究结果表明，恩度并未增强化疗毒性。

综上所述，恩度与化疗药物联合使用，可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得临床推广应用和深入观察。

[1]Folkman J.Anti-angiongenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action〔J〕.Expt Cell Res,2006,312:594.

[2]王金万，孙 燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究〔J〕.中国肺癌杂志，2005,8(4):283.

[3]刘秀峰，秦叔逵，王 琳，等.恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志，2007,12(4):241.

[4]Folkman J.Role of angiongenesis in Tumourgrowthand met-astsis〔J〕.Seminem Oncol,2002,29(6 suppl 16):15.

[5]O'Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al.Endostain:an endgenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth〔J〕.Cell,1997,88(2):277.

[6]Han Q,Fu Y,Zhou H,et al.Contributions of Zn(Ⅱ)-binding to the Structual stability of endostatin〔J〕.Febs Letters,2007,581:3027.

[7]丁 罡，邵 怿，刘会代，等.血清血管内皮生长因子在肝癌介入栓塞后的表达〔J〕.实用癌症杂志，2010,25(5)：464.

[8]Li B,Wu XY,Zhou H,et al.Acid induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin〔J〕,Biochenistry,2004,43(9):2550.

[9]张 妍，张维东.抗肿瘤血管生成与肿瘤细胞再增殖的关系〔J〕.实用癌症杂志，2011,26(9)：519.

[10]周志伟，万德森，王国强，等.血管生成抑制剂YH -16联合氟尿嘧啶抑制结直肠癌肝转移的研究〔J〕.中华胃肠外科杂志，2006,9(2):161.

[11]Folkan J.Anti-anglogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanism of action〔J〕.Expt Cell Res，2006,312:594.