温州地区儿童慢性咳嗽病因构成比研究

张海邻 余 刚 邬宇芬 胡晓光 李昌崇

2007年12月，中华医学会儿科学分会呼吸学组在参考国外指南的基础上制定了《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)》(以下简称《儿童慢性咳嗽指南》)[1]，明确了儿童慢性咳嗽的定义是咳嗽持续时间>4周，并将慢性咳嗽分为特异性咳嗽和非特异性咳嗽，其中后者指咳嗽为主要或唯一表现，胸部X线片未见明显异常的慢性咳嗽，并提出了一个供临床参考的儿童慢性咳嗽诊断程序图。但该程序图是否普遍适用于国内儿童慢性咳嗽病因诊断，还需各级医院的临床医生进一步应用和评估。

1 方法

1.1 研究设计 本研究为前瞻性设计，由3名经培训的呼吸科医生负责慢性咳嗽患儿的纳入和随访，对符合纳入条件的患儿按病因诊断流程进行诊断和治疗，于初诊后2周、1个月和3个月分别进行门诊或电话随访，对初诊病因诊断进行修正，确定最终病因诊断。分析温州地区儿童慢性咳嗽的常见病因，探讨病因诊断中需要注意的问题。

1.2 病因诊断流程 参考文献[1，2]对入选患儿进行程序化诊断，慢性咳嗽的病因诊断遵循以下4条原则：①全面采集病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病史；②根据病史选择有关检查，由简单到复杂；③先检查常见病，后检查少见病；④诊断和治疗两者同步或顺序进行。具体步骤如下：①详细询问病史，包括有关咳嗽的特征，相关因素，伴随症状，起病年龄，最初起病情况(有无异物吸入、呛咳史等)、既往疾病史(尤其是鼻炎、鼻窦炎、喘息、免疫状况)，生长发育史，家族史，过敏史，传染病接触史(尤其是百日咳和结核病)，近期相关的检查，治疗情况等。②全面体检，体检不仅针对呼吸系统，也兼顾其他系统，必要时行专科会诊体检。③据病史、体检提示的诊断线索进行相应的辅助检查，无明确诊断线索者首选胸部影像学检查、肺功能检查和过敏原检测。④根据以上线索进行初步诊断并予治疗。⑤仍不能诊断或初步治疗无效者选择性行鼻窦影像学检查、PPD试验，必要时进行24 h pH值监测及气管镜检查或诊断性治疗，部分患儿行诱导痰检查，逐步评估得出初步诊断。最终诊断根据患儿的临床表现、辅助检查和治疗反应得出。

1.3 诊断标准 呼吸道感染和感染后咳嗽(respiratory infections and postinfectious cough ，PIC)、咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndorme，UACS)、 胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough，GERC)、心因性和习惯性咳嗽(psychogenic and habitual cough，PC)、嗜酸性粒细胞支气管炎(eosinophilic bronchitis，EB)等诊断标准均参考《儿童慢性咳嗽指南》[1]。变应性咳嗽(atopic cough，AC)诊断标准参考中华医学会呼吸病学分会《咳嗽的诊断与治疗指南》[2]：①刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间咳嗽，油烟、灰尘、冷空气和讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒；②肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性。③具有下列指征之一：过敏物质接触史；皮肤点刺试验(AST)阳性；血清TIgE或SIgE增高；咳嗽敏感性增高。④排除CVA、EB等其他原因引起的慢性咳嗽。⑤抗组胺药物和(或)糖皮质激素治疗有效。

1.4 纳入标准 同时符合以下条件者被纳入：①由温州医学院附属育英儿童医院呼吸科3名固定医生接诊的慢性咳嗽初诊患儿；②年龄≤14岁；③以咳嗽为主要症状，无喘息，咳嗽持续时间>4周，胸部X线检查未见明显病变，肺纹理增多、透亮度增加不属于明显病变[3]；④能够配合完成慢性咳嗽病因诊断流程，并且完成随访者。

1.5 排除标准 满足以下任一项者被排除：①既往已诊断为先天性支气管肺发育不良、纤毛不动综合征、气道异物、肺结核及肺部肿瘤等疾病患儿；②胸部X线片示肺不张、肺浸润影、支气管扩张等明显异常者。

1.6 分组 为便于与国内同类研究的结果[4]比较，依据年龄分为～3岁、～6岁和～14岁组。

1.7 随访内容 3名固定的呼吸科医生负责患儿随访。根据初步诊断给予相应治疗，并在初诊后2周门诊随访，评估疗效并决定是否需要进一步检查，修正初诊病因。初诊后1个月门诊或电话随访评估疗效，修正初诊病因。初诊后3个月再次电话(必要时门诊)随访咳嗽是否再发等，修正初诊病因。

1.8 疗效判断方法 按照咳嗽症状评分方法[5]结合其他临床症状综合评定疗效。咳嗽症状完全消失为治愈；日间咳嗽症状评分≤2分和夜间咳嗽症状评分≤2分，并持续48 h为缓解；未达到缓解标准，但咳嗽评分在原来的基础上下降为部分缓解。自然缓解是指未经用药缓解或虽有用药但时间上无相关性(停药两周或以上)症状缓解。初诊后治疗3个月咳嗽未见缓解者视为病因不明。

1.9 统计学方法 病因分布以某种病因占病因总数的百分比表示，其中病因总数系单病因和复合病因的总和。构成比的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 16.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况 2008年1月至2010年12月符合入选标准，能完成慢性咳嗽病因诊断流程和随访的患儿739例进入分析(图1)。随访完成率97.5%(739/758例)。男457例，女282例。年龄8个月至14岁，～3岁组174例(23.5%)，～6岁组288例(39.0%)，～14岁组277例(37.5%)。1～4季度分别纳入103例(13.9%)、247例(33.4%)、96例(13.0%)和293例(39.7%)。

图1 研究对象纳入及排除流程图

Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

2.2 辅助检查 247/739例(33.4%)胸部X线片示两肺纹理增多增粗，175例(23.7%)有肺部透亮度增加。副鼻窦柯瓦氏位X线摄片110例，诊断为上颌窦炎46例(41.8%)；行副鼻窦冠状位CT检查125例，诊断为全副鼻窦炎52例(41.6%)，上颌窦炎30例(24.0%)，筛窦炎16例(12.8%)。行胸部CT检查74例，1例(1.4%)血管造影提示右肺动脉发育不良，6例(8.1%)见弥漫性肺容量增加，13例(17.6%)见充气不均。行常规肺通气功能检查321例，187/321例(58.3%)示小气道功能改变和(或)FEV1降低，其中在常规肺功能检查后行支气管激发试验者249例，阳性126例(50.6%)，可疑阳性18例(7.2%)。行支气管舒张试验9例，阳性4例(44.4%)。行脉冲震荡检查72例，提示气道阻力增高54例(75.0%)。

过敏原AST阳性178/377例(47.2%)；血SIgE升高 192/513例(37.4%)，结合年龄TIgE升高或SIgE有一项升高236/513例(46.0%)。行纤维支气管镜检查27例，4例(14.8%)为气管性支气管，23例(85.2%)为支气管炎症性改变。行食道24 h pH值监测14例，分别计算Demeester总积分均>12.70。行诱导痰检查23例，3例(13.0%)嗜酸性粒细胞(EOS)计数>0.03，3例(13.0%)中性粒细胞升高，5例(21.7%)可见脱落上皮细胞。

2.3 初诊和最终病因诊断 在6种主要病因的675例慢性咳嗽儿童中，有496例的初诊和最终诊断相符，初步诊断准确率为73.5%(表1)。

表1 675例慢性咳嗽患儿6种主要病因初诊和最终诊断结果

Notes Total rate of accuracy in 496 cases was 73.5%. UACS:upper airway cough syndorme; CVA: cough variant asthma; AC: atopic cough; PIC: respiratory infections and postinfectious cough; PC: psychogenic and habitual cough; GERC: gastroesophageal reflux cough

初诊时254例患儿诊断为UACS，其中188例予相应治疗治愈或有效确诊。11例(4.3%)自然缓解，6例(2.4%)查支原体抗体阳性，加用白三烯受体拮抗剂后缓解，考虑为PIC。13例(5.1%)行支气管激发试验阳性，22例(8.7%)加用支气管扩张剂缓解，考虑为CVA。7例(2.8%)加用白三烯受体拮抗剂和抗组胺药后缓解，考虑为AC。4例(1.6%)表现为单咳，逐渐有眨眼等动作，耳鼻喉科会诊均未见异常，考虑PC，予心理治疗后缓解。3例(1.2%)为病因不明。

初诊时204例患儿诊断为CVA，其中152例(74.5%)予白三烯受体拮抗剂或支气管扩张剂，随访3个月缓解确诊。27例(13.2%)支气管扩张剂治疗无效，经耳鼻喉科会诊或鼻窦影像学检查考虑为UACS，给予相应治疗缓解。20例(9.8%)有明显的特应征史，予支气管扩张剂疗效不佳，加用抗组胺药或激素后症状缓解考虑为AC。2例(1.0%)夜咳为主要表现，食道24 h pH监测考虑为GERC，消化科会诊给予相应治疗后缓解。3例(1.5%)为病因不明。

初诊时88例患儿考虑为AC，血TIgE均高于同年龄组正常值或有sIgE增高或有过敏原AST阳性。49例(55.7%)予抗组胺药或加用白三烯受体拮抗剂缓解，随访3个月无反复确诊。27例(30.7%)症状反复，其中10例行支气管激发试验，17例加用支气管扩张剂后缓解考虑为CVA。7例(8.0%)自然缓解考虑为PIC。1例(1.1%)食道24 h pH值监测考虑为GERC，予相应治疗后缓解。4例(4.5%)为病因不明。

初诊时123例患儿考虑为PIC，85例予祛痰药或白三烯受体拮抗剂治愈或自然缓解确诊。19例耳鼻喉科会诊考虑为UACS，3例食道24 h pH值监测考虑为GERC，予相应治疗均缓解。5例(4.1%)支气管激发试验阳性，考虑为CVA。4例(3.3%)支气管镜检查诊断为气管性支气管，1例(0.8%)CTA检查考虑为右肺动脉发育不良。4例(3.3%)为病因不明。

2.4 病因最终诊断 最终诊断为单病因680/739例(92.0%)，依次为UACS 237例(32.1%)(鼻炎-鼻窦炎186例，咽炎51例)，CVA 219例(29.6%)，PIC 109例(14.8%)，AC 76例(10.3%)，PC 25例(3.4%)GERC 9例(1.2%)，其他5例(0.7%)(气管性支气管4例，右肺动脉发育异常1例)。双病因45例(6.1%)，其中CVA合并GERC 3例，UACS合并AC 13例，UACS合并CVA 20例，UACS合并PC 6例，CVA合并 PC 3例。病因不明 14例(1.9%)。

不同年龄组儿童慢性咳嗽病因分布如表2所示，～3岁组PIC比例较高(58例，33.3%)，～6岁组UACS比例较高(114例，39.6%)，～14岁组CVA比例较高(103例，37.2%)，该3种病因在各年龄组间的构成比差异有统计学意义(P<0.05)。PC主要见于～14岁组(χ2=12.844，P<0.05)。

表2 各年龄组儿童慢性咳嗽的病因分布

Notes UACS:upper airway cough syndrome; CVA: cough variant asthma; AC: atopic cough; PIC: respiratory infections and postinfectious cough; PC: psychogenic and habitual cough; GERC: gastroesophageal reflux cough

3 讨论

本研究为通过修正诊断来追索儿童慢性咳嗽病因的前瞻性设计研究。在研究设计时充分考虑到儿童慢性咳嗽的诊断流程较为复杂的因素，①形成了慢性咳嗽病因诊断应遵循的4条原则，在一定程度上保证参与研究的不同医生间在诊断流程上的一致性。②由于温州育英儿童医院在温州市为最大、最权威的儿童医院，极大地保障了3个月的随访率达到97.5%。③由于儿童慢性咳嗽的疗效判定标准以儿童或家长对咳嗽频度的主观表述，同时固定3名医生初诊与随访在一定程度上防止和降低了信息偏倚。

本研究对739例慢性咳嗽患儿进行程序化诊断，最终725例(98.1%)明确病因，与文献报道基本一致[6，7]。诊断为单病因680例(92.0%)，其中UACS(32.1%)、CVA(29.6%)、PIC(14.8%)和AC(10.3%)所占比例较高，其他病因包括PC 25例、GERC 9例、气管性支气管4例、右肺动脉发育异常1例等。Donato等[8]报道不同年龄儿童的慢性咳嗽病因不同。本研究也发现不同年龄组的病因不尽相同，PIC是～3岁组的常见病因；～6岁组以CVA或UACS多见，PC 多见于～14岁组。不同年龄常见病因不同的主要原因与儿童气道、鼻窦的解剖发育特点和免疫特点有关，因此在儿童慢性咳嗽的病因诊断中要注意年龄特点。本研究还发现纳入的慢性咳嗽患儿以2、4季度为多，分别占33.4%和39.7%，主要原因是这两个季度为呼吸道感染和特应性疾病好发季节，提示气候因素对儿童慢性咳嗽有重要影响。

本研究提示，温州地区儿童慢性咳嗽的第1位病因是UACS，显著高于福州地区2008至2009年研究结果[9]和重庆地区2008至2009年研究结果[4]。UACS并非为单一的疾病，而是指各种鼻炎(过敏性及非过敏性)、鼻窦炎、慢性咽炎、慢性扁桃体炎、鼻息肉和腺样体肥大等上气道疾病引起的慢性咳嗽综合征。本组237例UACS中鼻炎-鼻窦炎191例，咽炎46例，其中75例合并扁桃体肥大，32例合并腺样体肥大。UACS最常见于～6岁组，该年龄段的儿童鼻窦逐渐开始发育，但常由于扁桃体或腺样体的肥大堵塞鼻窦开口影响引流，加上儿童不会正确擤鼻涕，会导致鼻和鼻窦炎症。本课题组既往研究发现[10]，有痰咳嗽、晨起咳嗽和咽喉壁脓涕、咽喉壁淋巴滤泡等咽部异常的阳性率显著高于其他病因，可为临床医生提供诊断线索。

CVA为本组病例的第2位病因，构成比显著低于福州和重庆地区的研究结果[4，9]。本研究中有76例(10.3%)临床诊断为AC，可能是本组CVA比例较低的原因之一。AC患儿均伴有血TIgE高于同年龄组正常值或SIgE增高或过敏原AST阳性，10例行支气管激发试验均为阴性，予支气管扩张剂治疗1周无效，给予抗组胺药物和白三烯受体拮抗剂治疗后缓解。AC是日本学者Fujimura等[11]于1992年首先提出，临床特点为持续性干咳但无气道高反应性，可有个人过敏史或SIgE水平升高。AC的生理特征是咳嗽敏感性增高而无气道高反应性，没有呼出气NO水平增高，支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞升高不明显，是一种不同于CVA的独立疾病[12]。本课题组既往研究[10]发现，CVA组夜间咳嗽的比例显著高于AC组，而其他临床特点相仿。CVA诊断的基本条件是支气管舒张剂对咳嗽治疗的有效性，如果无法进行气道高反应性检查，可通过观察应用支气管扩张剂1周的疗效鉴别CVA和AC[12]。但由于儿童诱导痰和呼出气NO检查比较困难，尤其是肺功能检查在年幼儿有较大的局限性，同时在应用支气管扩张剂的同时常合并使用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂或激素等其他药物，使得临床医生对CVA的诊断有很大的主观性，CVA有过度诊断的可能[13,14]。

本组病例中～3岁组的首位病因是PIC，和新加坡Chow等[15]报道相似。许多病原微生物如百日咳杆菌，结核杆菌，病毒(特别是呼吸道合胞病毒、副流感病毒、巨细胞包涵体病毒)，肺炎支原体，衣原体等引起的呼吸道感染是年幼儿童慢性咳嗽常见的原因。这些病因引起的咳嗽可能伴有其他症状，如百日咳可能会有痉挛样咳嗽，支原体可能会有发热等，但也有很大一部分患儿的伴随症状并不明显[16，17]。这些感染可引起气道炎症和暂时性的气道高反应[15]。此外，年幼儿由于生理及免疫功能发育尚不完善，容易发生反复呼吸道感染，如果患儿尚未从前一次呼吸道感染痊愈又接着下一次呼吸道感染，咳嗽的病程也会延长[16]。

本研究6种单病因的675例慢性咳嗽儿童中，有496例的初诊和最终诊断相符，初步诊断准确率为73.5%，其中UACS的初诊准确率最高，达到79.3%。但必须强调的是仍有26.5%的儿童需要在随访中根据疗效选择进一步检查明确，还有14例(1.9%)病因不明，因此慢性咳嗽的病因诊断应该是观察、等待和回顾的过程[16]。此外部分慢性咳嗽患儿常有双病因存在，这就增加了诊断和治疗的复杂性。本研究发现有双病因45例(6.1%)，均在随访过程中确诊。

《儿童慢性咳嗽指南》提出了一个儿童慢性咳嗽的诊断程序图[1]。经过几年的应用和临床研究，本研究提出几点建议供商榷：①对符合慢性咳嗽定义的患儿在仔细询问病史、全面体格检查的基础上应常规行胸部X线片检查，这是诊断程序的基础，而肺功能检查受年龄影响较大，不应列为常规，本组739例患儿仅393例(53.2%)行常规肺通气功能或脉冲振荡检查，因此应将“胸部X线片和(或)肺通气功能检查”改为“胸部X线片检查”。 ②增加AC的诊断。6岁以上儿童应将支气管激发试验作为CVA的诊断标准，无法配合支气管激发试验且应用支气管扩张剂1周疗效不佳者应考虑诊断为AC[12]。③本研究显示PIC 109例(14.8%)，而GERC仅 9例(1.2%)，因此诊断性治疗中“按UACS、CVA、GERC顺序进行”建议改为“按UACS、CVA、PIC、AC的顺序进行”。④ 对所有慢性咳嗽患儿进行“包围式”检查是不现实的，选择应有针对性[10]。本研究在2009年开展了诱导痰检查，但成功率比较低，在取得标本的23例患儿中，仅3例提示EOS>0.03，均为确诊CVA患儿。考虑到辐射对儿童的损伤，CT也不宜常规开展，因此，各种辅助检查的价值及指征也有待进一步研究。

本研究的不足之处和局限性：①本研究均为门诊患儿，因随访时间较长，期间家长自行服用的合并用药可能影响咳嗽转归；②辅助检查如诱导痰开展情况不理想等也会影响最终的结果。

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