低分子肝素预防高危深静脉置管的恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的效果研究

彭彦，王燕，李峻岭，席小明，米玉玲，李伟功，程芳，张湘茹，石远凯

低分子肝素预防高危深静脉置管的恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的效果研究

彭彦，王燕，李峻岭，席小明，米玉玲，李伟功，程芳，张湘茹，石远凯

目的探讨低分子肝素在预防高危的深静脉置管的恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞(VTE)中的效果。方法选择Caprini模型VTE风险度评分≥5分的31例深静脉置管的恶性肿瘤患者为研究对象，在深静脉置管后进行预防性低分子肝素治疗，分析治疗后血栓发生的情况和各项观察指标(年龄、性别、病种等)与血栓发生的关系。结果(1)预防性低分子肝素治疗后的血栓发生率为9.7%(3/31);(2)31例患者的各项观察指标不同水平的血栓发生率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05);(3)3例发生血栓的患者均来源于17例(54.8%)有2项或2项以上高危因素(VTE风险度评分、D－二聚体异常、激素治疗)的患者，余14例(45.2%)有0～1项高危因素，但无一例发生血栓，两组血栓发生率比较，差异无统计学意义(P=0.23);(4)低分子肝素预防用药后D－二聚体及血小板计数异常的患者由5例下降至1例。结论低分子肝素预防用药可以在一定程度上减少深静脉置管后高危患者发生VTE，但需进一步开展前瞻性随机对照研究。

肝素，低分子量;预防;肿瘤;静脉血栓形成

恶性肿瘤患者的血液多处于高凝状态，血栓发生率较普通人群增加了6倍［1］。化疗或中心静脉置管的癌症患者发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险更是明显增加［2－3］。但关于两项预防中心静脉导管(CVC)相关性VTE的安慰剂对照、随机双盲临床研究表明，接受6周依诺肝素或16周达肝素预防治疗的癌症患者中未观察到CVC相关性VTE发生率的差异。因此，2008年美国胸科医师学会(ACCP)关于抗栓与血栓预防指南并未推荐中心静脉置管肿瘤患者在化疗期间预防性应用低分子肝素治疗［4］，但美国临床肿瘤学会(ASCO)关于癌症患者VTE防治指南又强调住院治疗的癌症患者若无抗凝治疗的禁忌证，强烈推荐预防性抗凝治疗(推荐级别为1级)［5］。为探讨到底哪些患者能从预防性抗凝治疗中受益，本研究选择了高危的深静脉置管的恶性肿瘤患者进行预防性低分子肝素治疗，观察其VTE发生情况及相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 入选标准(1)组织学或细胞学证实的恶性肿瘤;(2)进行了深静脉置管〔锁骨下静脉置管或经外周静脉置入的中心静脉导管(PICC)置管〕;(3)Caprini模型进行VTE风险度评估为高危(≥5分)(见表1);(4)置管前患者无血栓形成;(5)无抗凝治疗禁忌证;(6)住院治疗。

表1 VTE风险评估(Caprini模型)Table 1 VTE risk estimation(Caprini model)

1.2 一般资料按照入选标准选取2010年3月—2012年2月在本院进行预防性低分子肝素治疗的患者31例为研究对象，其中男21例，女10例;年龄≥40岁;31例患者中有肺癌24例，其中肺腺癌15例、肺鳞癌7例、未分型非小细胞肺癌1例、小细胞肺癌1例;其他肿瘤包括4例消化道肿瘤、1例宫颈癌、1例乳腺癌和1例胸椎滑膜肉瘤。VTE风险度评分＞5分的患者中，10例为6分、4例为7分、其余8、9、10分各1例。除12例患者患有基础疾病(高血压2例、糖尿病2例、冠心病1例、慢性支气管炎1例、十二指肠溃疡1例、陈旧性脑梗死1例、同时患2种基础疾病者4例)外，其余患者无基础疾病。D－二聚体正常者26例、异常者5例，血小板计数正常者26例、异常者5例。

1.3 治疗方法所有患者于深静脉置管前7 d内行血常规及凝血功能检查，置管后3 d内给予0.3 ml/d(2 850 U抗凝血因子Xa，欧洲药典单位)低分子肝素钙治疗，共3～7 d。治疗1周后复查血常规及凝血功能。深静脉置管后随访时间≥3个月，根据患者症状、体征及B超检查确诊深静脉血栓形成。D－二聚体的参考值为0～0.3 mg/L，血小板计数的参考值为(100～300)×109/L。

1.4 统计学方法应用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，计数资料采用χ2检验和Fisher精确概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.131 例患者观察3个月，共有3例发生了深静脉血栓，发生率为9.7%，临床特点见表2。

表2 3例发生血栓患者的临床特点Table 2 Clinical characteristics of 3 patients with thrombus

2.2 31例患者的各项观察指标不同水平的血栓发生率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表3)。

2.3 3例发生深静脉血栓的患者均来源于17例(54.8%)有2项或2项以上高危因素(VTE风险度评分、D－二聚体异常、激素治疗)的患者;余14例(45.2%)有0～1项高危因素，但无一例发生深静脉血栓。两组深静脉血栓发生率比较，差异无统计学意义(应用Fisher精确概率法，P=0.28)。

2.4 所有患者无明显用药不良反应发生。D－二聚体及血小板计数异常的患者均由治疗前的5例降至1例。

3 讨论

血栓栓塞是恶性肿瘤最常见的合并症之一，根据ASCO的报告，发病率为4%～20%［6］，其中又以肺癌患者的发病率最高。由于肿瘤细胞分泌促凝血因子、纤溶活性的减低，化疗对血管内皮的损伤，深静脉导管对血管内皮的刺激损伤等因素，深静脉置管的恶性肿瘤患者化疗过程中发生血栓的风险明显增高，因此恶性肿瘤患者的VTE预防备受关注。本研究结果表明，预防性低分子肝素治疗后血栓的发生率为9.7%，与以往文献［6］报道吻合。

表3 31例患者观察指标不同水平的血栓发生率比较〔n(%)〕Table 3 Comparison of the incidence of thrombosis of different levels of observation index in 31 patients

已有报道说明含有贝伐单抗等抗血管生成药物在内的治疗方案明显增加了VTE发生率［7］;此外，高龄、肺癌患者等也是发生VTE的高危因素［8］。由于本研究中恩度为血管内皮抑素，抗血管生成作用机制与贝伐单抗不同，既往恩度与化疗联合治疗晚期肺癌的临床研究中亦未提到发生VTE［9］，与本研究中含恩度组未出现VTE相符，证实其有较好的安全性。此外，本组中肺癌以外的其他肿瘤数量较少，难以看出不同瘤种之间发生VTE的差异。总之，本研究所参考的Caprini模型中的高危因素中未发现观察项目与血栓发生有相关性，原因可能是本组患者例数太少且均进行了预防性抗凝治疗，降低了高危患者的发生率，所以观察不到血栓发生率的差别。同时未观察到有2项或2项以上高危因素较有0～1项差异的显著性。因此，需要进一步的大样本随机对照临床研究来证实预防性治疗能否给VTE高危患者带来好处。

综上，对于住院患者，尤其是高危的深静脉置管的恶性肿瘤患者是否需要预防性抗凝治疗并无统一标准。研究者认为，预防性治疗最关键的是对血栓发生风险的评估，而个体差异给风险评估带来很大困难。比如第3例患者，VTE风险度评分为5分，在本组中为最低分，且其他高危因素很少(仅D－二聚体增高)，经过预防性抗凝治疗，最后还是发生深静脉血栓。提示D－二聚体在以后的研究中可能作为主要的评估标准。由于本组病例数有限，统计结果的说服力不强，而在VTE的预防治疗方面还存在许多问题，如预防性用药的个体化剂量、治疗时限等均值需要进一步探索。

1 Blom JW，Doggen CJ，Osanto S，et al．Malignancies，prothrombotic mutations，and the risk of venous thrombosis［J］．JAMA，2005，293(6):715－722．

2 Heit JA，Silverstein MD，Mohr DN，et al．Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism:a population－based case－control study［J］．Arch Intern Med，2000，160(6):809－815．

3 Cunningham MS，White B，Hollywood D，et al．Primary thromboprophylaxis for cancer patients with central venous cathetersa reappraisal of the evidence［J］．Br J Cancer，2006，94(2):189－194．

4 Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al．Prevention of venous thromboembolism:American college of chest physicians evidencebased clinical practice guidelines(8th edition)［J］．Chest，2008，133(6):381－453．

5 Lyman GH，Khorana AA，Falanga A，et al．American society of clinical oncology guideline:recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer［J］．J Clin Oncol，2007，25(34):5490－5505．

6 Khorana AA，Francis CW，Culakova E．Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy［J］．J Thromb Haemost，2007，5(3):632－634．

7 Nalluri SR，Chu D，Keresztes R，et al．Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients:a meta－analysis［J］.JAMA，2008，300(19):2277－2285．

8 Khorana AA，Francis CW，Culakova E，et al．Thromboembolism in hospitalized neutronpenic cancer patients［J］．J Clin Oncol，2006，24(3):484－490．

9 王金万，孙燕，刘永煜.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究［J］.中国肺癌杂志，2005，8(4):283－290．

Effect of LMWH in VTE Prevention in High Risk Malignant Tumor Patients

PENG Yan，WANG Yan，LI Jun－ling，et al．Sanhuan Tumour Hospital of Chaoyang District in Beijing City，Beijing 100021，China

ObjectiveTo explore the effect of low molecular weight heparin(LMWH)in preventing high risk malignant tumor patients from venous thromboembolism(VTE)．MethodsThirty－one malignant tumor patients evaluated as very high risk grade(≥5)of VTE by Caprini model were chosen as research objects．Prophylactic LMWH was conducted after deep venous catheter．The thrombosis incidence and observed indicators(age，gender，diseases，etc．)after treatment and their relationship were analyzed.ResultsAfter prophylactic LMWH，thrombosis incidence was 9.7%(3/31)．No significant difference was noted in thrombosis incidence between 31 patients with different levels of observed indicators(P＞0.05)．The 3 patients with thrombosis were among 17 patients(54.8%)having 2 or more risk factors，thrombosis did not occur in the other 14(45.2%)having 0～1 risk factor，the difference was not significant(P=0.23)．The number of patients with abnormal D－dimer and platelet count dropped from 5 to 1 after prevent LMWH．ConclusionLMWH can reduce VTE incidence of high risk patients after deep venous cartheter，but some further，prospective，randomized and comparative studies should be conducted．

Heparin，low－molecular－weight;Prevention;Neoplasms;Venous thrombosis

R 364.15

A

1007－9572(2012)11－3836－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.089

100021北京市朝阳区三环肿瘤医院(彭彦，席小明，米玉玲，李伟功，程芳);中国医学科学院肿瘤医院(王燕，李峻岭，张湘茹，石远凯)

王燕，100021北京市，中国医学科学院肿瘤医院;

E－mail:wangyanyifu@126.com

2012－05－30;

2012－10－11)

(本文编辑:李晨)