FAS在子宫内膜样腺癌及其癌前病变中的表达及意义

曹 钟 黄 鹏 钟佳良 杨志勇 敖启林

FAS在子宫内膜样腺癌及其癌前病变中的表达及意义

曹 钟1，2黄 鹏3钟佳良4杨志勇5敖启林2＊

（1湖北省黄冈市中心医院病理科，黄冈438000；2华中科技大学同济医学院附属同济医院病理研究所，同济医学院病理学系，武汉430030；3湖北省黄冈市妇幼保健院，黄冈市438000；4湖北省黄冈市中心血站，黄冈市438000；5湖北省黄冈市中心医院磁共振室，黄冈市438000）

目的 研究脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase FAS）在子宫内膜样腺癌及其癌前病变中的表达以及与临床病理意义。方法 37例子宫内膜样腺癌、21例子宫内膜非典型增生、23例子宫内膜复杂性增生、17例子宫内膜单纯性增生及11例增生期子宫内膜中FAS的表达情况，结合临床病理参数并进行统计学分析。结果 FAS在子宫内膜样腺癌、子宫内膜非典型增生、子宫内膜复杂性增生、子宫内膜单纯性增生及增生期子宫内膜中均有表达，其阳性表达率依次为81.1%、57.1%、56.5%、52.9%、45.5%。子宫内膜样腺癌中FAS的阳性表达率明显高于增生期子宫内膜、子宫内膜单纯性增生、子宫内膜复杂性增生及子宫内膜非典型增生（P＜0.05）。FAS的阳性表达率在浸润深度≥1／2肌层的子宫内膜样腺癌明显高于浸润深度＜1／2肌层者（P＜0.05）。FAS的表达与年龄及组织学分级无显著差异性（P＞0.05）。在子宫内膜样腺癌中FAS的表达与ER有关（P＜0.05）结论 本研究提示FAS的表达可能与子宫内膜样腺癌的发生、发展有关。FAS可以作为提示子宫内膜样腺癌预后的一个新的参考指标。部分ER阳性的子宫内膜样腺癌的发生、发展可能与FAS的过度表达有关。

子宫内膜样腺癌；脂肪酸合成酶；免疫组织化学

子宫内膜样腺癌（endometrioid adenocarcinoma）是妇科生殖道三大恶性肿瘤之一，约占女性生殖道肿瘤的20%-30%。子宫内膜样腺癌5年生存率为84%，大约有75%的病例在确诊时是早期病例。而一些病例，包括早期病例，预后很差。近年来，由于人类寿命的延长，外源性激素的广泛应用等因素，世界范围内的子宫内膜样腺癌的发病率有上升的趋势。因此为子宫内膜样腺癌找到有效的早期诊断及提示其临床病理特征的标记物显得尤为重要。正常增生期子宫内膜→子宫内膜单纯性增生→子宫内膜复杂性增生→子宫内膜非典型增生→高分化子宫内膜样腺癌是一连续病变过程［1］。脂肪酸合成 酶 （fatty acid synthase，FAS）分 子 量 为 250-270KD，具有缩合、转肽、还原、脱水在内的7种酶活性，属于多功能酶，调控细胞内源性脂肪酸的合成［2］，近年来受到特别的关注。国内外已有许多文献报道，通过免疫组织化学的方法测定FAS在人类多种恶性肿瘤，如：前列腺癌、食道癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤及早期胃癌均存在高表达，而且其表达水平增高可能是肿瘤预后不良的指标。有研究发现正常情况下FAS可较高表达于激素敏感的细胞，雌激素和孕激素可以调控其表达［3］。而FAS在子宫内膜样腺癌及其癌前病变中表达及其意义的研究鲜有报道。本文采用免疫组织化学（S-P法）检测FAS在正常增生期子宫内膜→子宫内膜单纯性增生→子宫内膜复杂性增生→子宫内膜非典型增生→子宫内膜样腺癌这一连续过程的表达情况，并在子宫内膜样腺癌中分析FAS与临床病理参数及ER表达的关系。

材料和方法

1.材料

收集黄冈市中心医院病理科2006年1月至2009年3月诊刮子宫内膜及子宫切除子宫内膜标本存档蜡块中抽取资料完整的标本109例。其中增生期子宫内膜11例、子宫内膜单纯性增生17例、子宫内膜复杂性增生23例、子宫内膜非典型增生21例、子宫内膜样腺癌37例。所有子宫内膜样腺癌的标本均未发现淋巴结转移，年龄从38至71岁，中位年龄56岁，＜56岁16例、≥56岁21例。按1988年FIGO标准确定病理分级，其中Ⅰ级（高分化）24例、Ⅱ-Ⅲ级（中-低分化）13例。肌层浸润深度＜1／2肌层24例、≥1／2肌层13例。所有组织经常规10%福尔马林固定，石蜡包埋，4μm连续切片，供HE染色及免疫组织化学染色。HE切片由两位有经验的病理医师复诊，所有患者术前未接受过任何放疗及化疗，术后均经常规病理证实。

2.方法

采用免疫组织化学（S-P法），FAS抗体为美国Santa Cruz公司产品，按抗体稀释1：100。ER鼠抗人单克隆抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司。以已知的阳性乳腺癌组织切片作阳性对照，以PBS缓冲液代替一抗作阴性对照。常规脱蜡组织切片，组织经pH6.0柠檬酸缓冲液高温煮沸法热修复20min，采用免疫组织化学（S-P法）进行检测，具体实验步骤按试剂盒说明书进行。

3。染色结果及评价

免疫组织化学染色阳性反应为棕黄色颗粒。FAS定位于细胞质。两人双盲法观察切片，以大部分着色较强的细胞为标准，每张切片观察10个高倍视野，每个视野计数100个腺上皮细胞，共计1000个细胞。FAS不显色或阳性细胞＜10%为（-），阳性细胞≥10%-25%为（＋），26%-50%为（＋＋），51%-100%为（＋＋＋）。ER阳性表达定位于细胞核，≥10%为阳性，＜10%为阴性。

4.统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，FAS在不同阶段子宫内膜组织表达采用卡方检验或Fisher精确概率法检验，FAS与临床病理参数、ER关系采用Spearman等级相关分析。

结 果

1.FAS在不同阶段子宫内膜组织中表达情况

FAS在从正常增生期子宫内膜→子宫内膜单纯增生→子宫内膜复杂性增生→子宫内膜非典型增生→子宫内膜样腺癌这一连续病变过程中均有阳性表达（图1-5），其阳性表达率在正常增生期子宫内膜为45.5%（5／11）、子宫内膜单纯性增生为52.9%（9／17）、子宫内膜复杂性增生为56.5%（13／23）、子宫内膜非典型增生为57.1%（12／21）、子宫内膜样腺癌为81.1%（30／37），其阳性表达率呈逐渐增高的趋势，且FAS在子宫内膜样腺癌中的阳性表达率与其他各阶段子宫内膜组织相比较，差异均存在显著统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 FAS在五种子宫内膜组织中的表达Table 1 The expression of FAS in 5stages of endometrial tissue

2.子宫内膜样腺癌中FAS表达与各临床病理参数的关系

FAS的阳性表达率在中位年龄＜56岁组75.0%（12／16）与≥56岁组85.7%（18／21）比较没有统计学差异（P＞0.05）。FAS的阳性表达率在组织学 分 级 Ⅱ-Ⅲ 级 组 92.3% （12／13）与 Ⅰ 级 组75.0%（18／24）比较没有统计学差异（P＞0.05）。FAS的阳性表达率在≥内1／2肌层浸润组100.0%（13／13）与＜内1／2肌层浸润组70.8%（17／24）相比较，差异有统计学意义，且呈正相关（r＝0.369，P＝0.024，＜0.05）（表2）。

表2 FAS在子宫内膜样腺癌中的表达与临床病理参数的关系Table 2 Ralationship of expression of FAS with clinic pathological parameters in endometrioid adenocarcinoma

3.子宫内膜样腺癌中FAS与ER表达相关性

在28例ER阳性表达的子宫内膜样腺癌中，FAS阳性表达25例；而在9例ER阴性表达的子宫内膜样腺癌中，FAS阳性表达5例，ER与FAS在子宫内膜样腺癌中表达有正相关性（r＝0.369，P＝0.024＜0.05）（表3）。

表3 子宫内膜样腺癌中FAS与ER表达的关系Table 3 Relationship of expression of FAS withER in endometrioid adenocarcinoma

讨 论

在正常情况下，FAS可以将过多的碳水化合物转化为脂肪酸，后酯化为甘油三酯，以甘油三酯的形式储存能量，在需要的时候通过β氧化，从而为细胞提供能量。FAS是一种大分子蛋白多功能酶，由分子量为250-270kD的同型二聚体构成［4］，是脂肪酸生物合成的过程中将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关键酶。人类的FAS基因定位于染色体17q上，有3个外显子、3个内含子、3个转录起始位点及2个启动子。FAS的主要产物是16-碳脂肪酸，棕榈酸［5］。FAS的主要生理功能有：一把多余的能量以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中，从而在生理条件下为细胞的功能需要提供能量；二合成磷脂参与细胞膜构建。FAS是内源性脂肪酸合成的关键酶。在正常情况下除肝脏、胎儿肺及分泌期乳腺外，其他正常组织FAS呈低表达状态或不表达。Kusakaba（3）等使用针对人脑FAS一个17氨基酸肽链段的抗体对人体正常组织的FAS进行定位，结果发现FAS较高表达基本上集中分布于①脂质代谢较高的细胞②对激素敏感的细胞③处于增殖状态的细胞，FAS表达上升是对内源性脂肪酸的合成和细胞增殖的适应。

20世纪20年代，有学者发现肿瘤中存在高水平的无氧代谢，把快速生长的肿瘤中普遍发生糖酵解高水平碳流量作为转化后表型的一个标志，在高度恶性肿瘤中发现糖酵解增强。到了50年代个别学者发现肿瘤细胞脂质代谢合成增加，但没有弄清其意义。直到20世纪90年代KuhajdaFP等研究发现在乳腺癌中有一种蛋白质呈高表达，且其活性的增强，与乳腺癌患者的预后有相关性，成正相关［6］。后将这种从乳腺癌组织中分离出来的，并发现可以与抗结合球蛋白发生抗体反应的蛋白质，称之为结合球蛋白相关蛋白（Hpr）或癌源性抗原OA519（Oncogenic antigen 519），经过 KubajaFP（6）等序列分析确定 Hpr就是脂肪酸合成酶（FAS，fatty acid synthase）。此后陆续发现在子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等恶性肿瘤以及它们的癌前病变中也有类似的表达，且更重要的意义是，FAS在肿瘤细胞的的过度表达和高度活性常伴随肿瘤的复发和患者死亡的风险［7-10］。Rossi［11］等研究81例前列腺癌手术标本，发现FAS蛋白及FAS mRNA在前列腺癌中远远大于周围正常组织。从正常前列腺上皮细胞→高度增生→雄激素依赖癌上皮细胞→雄激素非依赖癌上皮细胞，FAS表达逐步上升，提示FAS与前列腺癌的启动和演变阶段有较强的联系，可作为早期的肿瘤标记之一。而肿瘤组织的生存、增殖、转移均需要能量代谢和结构物质的支持，由此提示FAS的过度表达与肿瘤的发生、演变、侵袭、预后有关。Chandrika［12］等采用免疫组织化学EnVision法和逆转录聚合酶链反应技术（RT-PCR）对67例肺癌组织进行FAS及其mRNA的定性，半定量检测，结果显示FAS及其mRNA在癌组织的表达率明显高于癌旁组织正常组织和正常肺组织。提示FAS参与肺鳞癌的演变，在肺鳞癌未受累及的支气管上皮与非肿瘤的支气管上皮中FAS的表达存在显著差异。由此可见，FAS高表达及酶活性增高同时满足了肿瘤组织生存、增殖、侵袭时对能量代谢和结构脂肪的需要，提示FAS是肿瘤早期诊断的指标之一。本研究利用免疫组织化学（S-P法）检测正常增生期子宫内膜、子宫内膜单纯性增生、子宫内膜复杂性、子宫内膜非典型增生以及子宫内膜样腺癌中FAS的表达情况，结果显示：FAS表达于细胞质，在正常增生期子宫内膜组织FAS的阳性表达率为45.6%、子宫内膜单纯性增生FAS的阳性表达率为52.9%、子宫内膜复杂性增生FAS阳性表达率为56.5%、子宫内膜非典型增生FAS阳性表达率为57.1%、子宫内膜样腺癌FAS阳性表达率为81.2%，呈逐步上升的趋势，在子宫内膜样腺癌中其阳性表达率明显高于正常组织、增生组织及癌前病变组织（P＜0.05）。提示FAS可能与子宫内膜样腺癌的启动和演变有关。本文研究还发现FAS在深肌层浸润的子宫内膜样腺癌中的的阳性表达率明显高于浅肌层浸润者（P＜0.05），说明高水平的脂肪酸合成代谢与恶性肿瘤的侵袭性是相关的。可能随着肿瘤的发生、发展、侵袭对能量代谢和物质代谢的要求越来越高，肿瘤细胞只有进一步动员，调控FAS的异常表达，酶活性增强，合成更多的脂肪酸，从而满足肿瘤的生存需要，维持肿瘤的侵袭性的生物学行为。

在正常月经周期中，FAS在子宫内膜组织中的表达和细胞增殖状态与雌激素和孕激素有相关性，提示FAS与ER依赖信号调控的子宫内膜细胞增殖之间存在联系［13］。Escot［14］等人认为子宫内膜上皮细胞和间质细胞的FAS在增生期和分泌早期呈较高表达水平，而进入分泌中晚期，FAS则表达正常，也提示FAS表达和雌、孕激素受体表达有密切关系。在正常肝组织和脂肪组织，FAS催化合成内源性脂肪酸的刺激是高碳水化合物膳食，而膳食中少量的脂肪酸和禁食则抑制FAS的催化作用［15］。目前，虽然肿瘤相关的FAS过度表达的机制还不是很清楚，但是在转录水平有两种可能的信号调节机制 。其一，是通过上皮生长因子（EGF）和上皮生长因子受体（EGFR，即ERBB1）及生长因子受体GFR（即 ERBB2）［16］，在转录水平可以刺激肿瘤细胞的FAS的表达，其调节机制很复杂且有多种跨膜细胞信号转导途径。PI3K-Akt信号转导途径已经得到了公认。在FAS过度表达的前列腺癌细胞株中，利用PI3K对抗剂PTEN或引入野生型PTEN会使FAS表达减少［17］。在前列腺和卵巢癌组织中，失去PTEN会激活Akt相关的FAS过度表达［18，19］。在乳腺癌中也得到了与 FAS相关的PI3K-Akt依赖的细胞信号［20］。其二，上皮生长因子（EGF）及生长因子受体（EGFR）还可以通过有丝分裂 原-激 活-蛋 白-激 酶 （mitogen-activated protein kinase MAPK）细胞外信号调控激酶（extracellular signal-regulated kinase ERK1／2）调 节 肿 瘤 细 胞FAS过度表达［21］固醇激素，如雌激素、孕激素及雄激素，在FAS的基因表达调控起重要作用，FAS的生物合成是通过激素介导的，从而导致激素敏感的肿瘤细胞增殖［22，23］。固醇激素及其激素受体对FAS的基因表达调控也有PI3K-Akt和ERK1／2信号转导途径的异常［24］。在肿瘤细胞中，生长因子及固醇激素通过PI3k-Akt和ERK1／2信号转导途径，刺激转录因子，即固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein 1cSREBP1c）的表达，SREBP1c可以作用并结合位于FAS基因启动子区域中的固醇调节元件结合蛋白（SREBP）复合物的一个结合位点［25，26］，从而调节FAS基因转录。SREBP1c的表达和活性由生长因子及其受体，固醇激素及其受体介导的细胞信号调控［27］。有研究证实，利用PI3K，MAPK抑制剂可以下调SREBP1c表达，从而减少FAS的转录，最终减少肿瘤性脂质的合成［28］。将FAS基因启动子上的SREBP的主要结合位点去除可以使对癌组织中FAS过度表达的刺激取消［29］。固醇激素也可以上调SREBP1c的活性，从而直接增加FAS的表达［30］。本实验通过对37例子宫内膜样腺癌进行免疫组织化学检测，提示雌激素可能刺激FAS的表达从而满足了肿瘤细胞生存的能量需求，并维持肿瘤细胞侵袭性的生物学行为。

总之，我们的实验表明FAS在子宫内膜样腺癌组织表达明显高于增生期子宫内膜，子宫内膜单纯性增生，子宫内膜复杂性增生及子宫内膜非典型增生。在子宫内膜样腺癌中，FAS表达与肌层浸润深度有关，表明FAS可能预测子宫内膜样腺癌患者的预后。在子宫内膜样腺癌中ER可能通过上述细胞信号转导机制调节FAS的表达，从而满足了肿瘤细胞生存的能量需求，并维持了肿瘤细胞侵袭的生物学行为，但是还需要更多的实验加以证实。

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图 版 说 明

图1 FAS在正常增生期子宫内膜中的表达。S-P法×100

图2 FAS在子宫内膜单纯性增生中的表达。S-P法×100

图3 FAS在子宫内膜复杂性增生中的表达。S-P法×100

图4 FAS在子宫内膜非典型增生中的表达。S-P法×100

图5 FAS在子宫内膜样腺癌中的表达。S-P法×100

图6 ER在子宫内膜样腺癌中的表达。S-P法×100

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1 The expression of FAS in proliferative phase endometrium S-P×100

Fig.2 The expression of FAS in endometrial simple hyperplasia S-P×100

Fig.3 The expression of FAS in endometrial complex hyperplasia S-P×100

Fig.4 The expression of FAS in endometrial atypical hyperplasia S-P×100

Fig.5 The expression of FAS in endometrioid adenocarcinoma S-P×100

Fig.6 The expression of ER in endometrioid adenocarcinoma S-P×100

Expression and significance of FAS in endometrioid adenocarcinoma and its precancerous lesions.

Cao Zhong1，2，Huang Peng3，Zhong Jialiang4，Yang Zhiyang5，Ao Qilin2＊
（1Department of Pathology，Hubei Huanggang Central Hospital，Huanggang438000；2Institute of Patholoy，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，430030；3Hubei Huanggang Women and Children Hospital，Huanggang；4Hubei Huanggang Blood Center；5Department of Magnetic Resonance Imaging，Hubei Huanggang Central Hospital，Huanggang，438000 China.）

ObjectiveTo investigate the expression and clinical pathological significance of fatty acid synthase（FAS）in endometrioid adenocarcinoma and its precancerous lesions.MethodsThe expression of FAS was examined by immunohistochemical S-P method in endomatrioid adenocarcinoma（37cases），endometrial atypical hyperplasia（21cases），endometrial complex hyperplasia （23cases），endometrial simple hyerplasia（17cases）and proliferative phase endometrium （11cases）.The results were subjected to statistical analysis combined with the clinical pathologic parameters.ResultsFAS was expressed in endometrioid adenocarcinoma，endometrial atypical hyperplasia，endometrial complex hyperplasia，endometrial simple hyperplasia and proliferative phase endometrium，and the positive expression rates of FAS were 81.1%，57.1%，56.5%，52.9%and 45.5%，respectively significantly higher in endometrioid adenocarcinoma than in others.（P＜0.05）.The positive expression of FAS had no significant difference between different ages and pathologic grades（P＞0.05），but was correlated with the expression of ER in endometrioid adenocarcinoma（P＜0.05）.The FAS expression in endometrioid adenocarcinoma with incasion（P＜0.05）depth≥1／2myometriun was signifi.Cantly higher than that with invasion＜1／2myometrium.ConclusionThe over-expression of FAS may be involved in the pathogenesis and development of endometrioid adenocarcinoma.FAS may provide a new prognostic indicator of endometrioid adenocarcinoma.The pathogenesis anddevelopment of some ER positive endometrioid adenocarcinoma may be correlated with the over-expression of FAS.

Endometrioid adenocarcinoma；FAS；Immunohistochemistry

R329

A

10.3870／zgzzhx.2011.05.009

2010-02-10

2011-05-26

曹钟，男（1980年），汉族，在职研究生，主治医师。

＊通讯作者（To whom correspondence should be addressed）