益生菌治疗肠易激综合征的相关机制

姜彬言（综述），王巧民（审校）

（安徽医科大学附属省立医院，合肥 230001）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）指一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常，持续存在或间歇发作，而无形态学和生化异常改变的综合证，用解剖、生化或组织学等检查结果都难以解释的功能性疾病。肠易激综合征的病因和发病机制复杂，迄今尚无定论，涉及因素较多，包括精神、食物、内脏感觉过敏、胃肠动力改变、感染、免疫、神经和内分泌等。近年来研究发现肠道益生菌的减少与其发病有密切关系，而与之发病相关的感染、抗生素的使用、应激等均能导致益生菌的减少，而益生菌能够能安全、有效地维持肠道菌群平衡，有效缓解IBS患者腹泻、腹痛等症状，也已广泛的用于临床治疗。现就益生菌治疗肠易激综合征可能的机制及服用益生菌安全性等方面综述如下。

1 肠道菌群与肠易激综合征的关系

人体肠道中栖息着约400种微生物，其中双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌等有益菌占98%以上，2003年欧洲食品与饲料菌种协会（EFFCA）将益生菌定义为:益生菌是活的微生物，摄入充足的数量后，对宿主产生一种或多种特殊且经论证的健康益处［1］。人体内的益生菌主要来源于肠道，包括乳酸菌属、双歧杆菌属、芽胞杆菌属及部分丁酸梭菌属的微生物［2］。主要作用有增强消化功能，生物抑制，调节胃肠道的菌群失调，调节免疫，抑制腐败和有毒物质的生成及分解毒物。正常情况下，肠道菌群与宿主、外部环境之间保持平衡，对人体的健康起着重要作用，平衡一旦被打破，形成肠道菌群失调，则会引起疾病。肠易激综合征患者存在菌群失调是目前公认的结论，常见的引起肠道菌群失调的原因，如感染、抗生素的使用、应激等与其发病密切相关，主要表现为乳酸杆菌与双歧杆菌等益生菌的减少以及兼性菌大肠埃希菌和肠球菌的增加。Si等［4］研究发现，IBS患者的双歧杆菌比例明显降低，肠杆菌比例明显升高，双歧杆菌/肠杆菌（B/E）比例＜1，这表明IBS与肠道菌群失调有一定的相关性。另外小肠细菌过度生长与IBS有症状相似，并且在其患者中有较高发病率，成功根除小肠细菌过度生长能明显改善胃肠道症状［5］。菌群失调能导致胃肠道动力和感觉异常、黏膜屏障破坏、脑-肠相互作用异常、活化肥大细胞释放生物活性物质、交感神经传动和免疫反应的异常，引起或加重IBS症状，IBS患者胃肠动力异常及免疫反应改变又能够加重菌群失调，形成恶性循环，进而加重症状。通过补充益生菌纠正肠道菌群失调是近年来IBS治疗的热点，与之有关的病理生理机制也受到广泛重视。

2 益生菌治疗肠易激综合征可能的机制

2.1 益生菌与肠易激综合征患者的肠道菌群失调

肠易激综合征患者的菌群失调主要表现为益生菌的减少，补充益生菌纠正肠道菌群失调是益生菌治疗IBS的基础机制。口服益生菌治疗前后菌群变化的实验发现:服用益生菌4周后，患者粪便中双歧杆菌及乳杆菌数量均高于治疗前，治疗有效者治疗后粪便中双歧杆菌和乳杆菌含量都要少于治疗无效者［6］。国外 Barrett等［7］研究提示，益生菌可能通过纠正小肠细菌过度生长改善IBS症状。

益生菌对肠道菌群的调节作用主要是通过补充肠道益生菌、抑制或杀伤有害菌实现的，其机制包括:①通过竞争性抑制减少有害菌的定植、生长;②形成生物屏障抑制有害菌的定植，减少有害菌侵入;③通过代谢产物如细菌素类、抗菌肽类或蛋白类抗菌物质直接或间接抑制、杀伤有害菌;④加强免疫防御机制清除有害菌。

2.2 益生菌与肠黏膜屏障 腹泻型IBS患者存在着肠黏膜机械屏障不足，主要表现为肠道通透性增加，大量肠道益生菌定植于肠黏膜，形成肠黏膜的微生物屏障，且与上皮紧密黏附，增强上皮紧密连接，加强了肠黏膜的机械屏障;通过自身或代谢物抑制、杀伤致病菌和外籍菌;促进上皮细胞增生、促进黏液分泌、减少上皮细胞凋亡［8］。因此益生菌能够增强消化道细胞黏膜屏障功能，降低肠道通透性，减少致病菌入侵［9］。

2.3 益生菌与肠道免疫 神经-免疫-内分泌网络调控失调是近年来IBS研究的热点，研究发现IBS患者回肠及结肠黏膜中免疫细胞的数量明显增加［10］，且存在低度炎症［11］，益生菌的免疫调节作用是治疗IBS的主要机制之一。增强肠道黏膜IgA的分泌:IgA是机体黏膜防御感染的重要因素，国内外多个动物实验［12，13］表明，双歧杆菌能激活机体免疫细胞的免疫活性，IgA抗体的产生增加，从而给黏膜表面提供免疫屏障，增强免疫系统的功能，进而提高机体的抗病能力。抗炎作用:许多研究发现IBS患者存在肠道低度炎症，而且有实验在IBS黏膜和血中检测到炎性细胞增加［14］、促炎介质肿瘤坏死因子α、白细胞介素（interleukin，IL）1β 水平升高［15］，抑炎介质 IL-10水平下降［16，17］，存在 IL-10/IL-12 比值异常。益生菌能够通过炎性细胞因子的下调和抗炎因子的上调来抑制肠道炎症［18］，如益生菌能够促进IL-10和IL-2的产生，能够使IL-10/IL-12比值恢复正常，抑制炎症发生发展。抗感染作用:有研究发现IBS患者中幽门螺杆菌感染率较高，提示幽门螺杆菌感染可能与其发病有关，而也有实验证实联合益生菌治疗可以提高幽门螺杆菌的根除率［19］，益生菌还因其抗轮状病毒作用广泛用于小儿轮状病毒感染。此外，益生菌还能够通过促进肠黏膜淋巴细胞增殖分化等作用，加强肠黏膜的免疫防御功能。

2.4 益生菌与内脏高敏感性 目前认为内脏敏感性增高是IBS最重要的病理生理特征之一，有研究显示口服益生菌治疗，可以降低内脏敏感性，减轻IBS症状，但其作用机制并不明确。国外动物实验发现［20，21］，乳酸杆菌通过抑制钙依赖钾离子离子通道而减少结直肠扩张刺激诱发的脊髓背根神经放电，在中枢水平降低内脏敏感性。还有体外实验发现［22］，益生菌可刺激肠黏膜上皮细胞产生与缓解内脏高敏感性有关的受体。国内马雪莲等［23］研究发现，益生菌可以直接作用于感觉神经元并调节其兴奋状态，从而降低结直肠扩张刺激脊髓背根神经节的神经元敏感化，对内脏痛具有潜在的治疗作用。

2.5 益生菌与肠易激综合征的预防 有学者认为大部分的 IBS实际上就是感染后 IBS［24］（PI-IBS）。PI-IBS患者可以存在结肠黏膜低度炎症，这些患者在肠道感染原清除之后，肠道的低度炎症仍然存在，而且急性肠道感染单纯应用抗生素不能预防肠功能紊乱，联合应用抗生素和益生菌治疗，可以使肠道感觉运动功能恢复正常，从而预防急性肠道感染后肠功能紊乱的发生［25］。

2.6 其他 益生菌还能够产生短链脂肪酸，增强结肠蠕动，增强液体和钠在结肠的吸收，改善IBS患者便秘症状;促进多种营养物质吸收，营养肠黏膜;能够分解多种多糖，减少食物不耐受的发生。

3 益生菌治疗的安全性

益生菌制剂在临床上应用广泛，不仅用于IBS、幽门螺杆菌感染、肝硬化、胰腺炎等消化系疾病，而且用于抗癌、抗肿瘤、调节阴道菌群、抗小儿轮状病毒感染等临床许多领域，其安全性不容忽视，在临床上需密切关注药物不良反应。益生菌安全性非常重要的方面是其耐药性，不仅表现为自身耐药，而且可能引起其他条件致病菌的耐药;益生菌制剂大部分是细菌或蛋白，服用时应注意观察变态反应;应用益生菌制剂存在乳酸杆菌性脓毒症、菌血症、败血症、胆管炎等不良反应;可因不同疾病或与其他药物的不合理联用出现不良反应。

4 小结

近年来大量研究表明，益生菌不仅能够纠正菌群失调、加强肠黏膜屏障、增强肠道免疫、降低内脏高敏感性，还能够通过维持正常的肠蠕动，营养胃肠黏膜细胞减轻胃肠道的炎性反应和肠黏膜损伤，改善消化吸收功能使胃肠激素的分泌恢复正常，促进乳酸代谢减少食物不耐受等作用缓解IBS症状，目前已广泛用于IBS的治疗，其治疗有效性已得到广泛认可，但缺乏大样本循证医学的临床实验研究，关于益生菌制剂在治疗IBS中用药时机、用药剂量等方面报道较少，还存在许多亟需解决的问题。例如其研究仍不充分，其作用机制尚无明确统一定论;疗效、剂量、剂型等相关报道结论不一;对益生菌制剂安全性研究不多，对其安全性认识不足。因此需开展更广泛、更科学的研究，以期能够进一步量化疗效、证实作用机制、规范用药剂量、安全合理个性化用药，通过分子生物技术生产对IBS更为有效、不良反应风险更小的益生菌制剂。

［1］Working Group Report.Guidelines for the evaluation of pmbiotics in food［R］.Joint Food and Agriculture Organisation of the United Nations and The World Health Organisation，2007.

［2］毕晋明，王永军.动物肠道益生菌的生理功能及其在动物生产中的应用［J］.畜禽养殖，2006（11）:40-42.

［3］陈思翀，李祯祯，陈芳.人体肠道益生菌的生理功能和安全性研究现状［J］.中国微生态学杂志，2007，19（4）:397-398.

［4］Si JM，Yu YC，Fan YJ.Intestinal microecology and quality of life in irritable bowel syndrome patients［J］.World J Gastroenterol，2004，10（12）:1802-1805.

［5］许琳.肠易激综合征与小肠细菌过度生长关系的研究［J］.中华消化杂志，2007，27（10）:704-705.

［6］崔舒晟，胡颖.培菲康治疗前后肠易激综合征患者相关肠道益生菌群变化分析［J］.徐州医学院学报，2010，30（1）:45-48.

［7］Barrett JS，Canale KE，Gearry RB，et al.Probiotic effects on intestinal fermentation patterns in patients with irritable bowel syndrome［J］.World J Gastroenterol，2008，14（32）:5020-5024.

［8］沈通一，秦环龙.益生菌对肠微生物生态学影响的研究进展［J］.肠外与肠内营养，2004，11（4）:242-246.

［9］Zeng J，Li YQ，Zuo XL，et al.Clinical trial:effect of active lactic acid bacteria on mucosal barrier function in patients with diarrhoeapredominant irritable bowel syndrome［J］.Aliment Pharmaeol T-her，2008，28（9）:994-1002.

［10］Ohman L，Isaksson S，Lindmark AC，et al.T-cell activation in patients with irritable bowel syndrome［J］.Am Gastroenterol，2009，104（5）:1205-1212.

［11］Kirsch R，Riddell RH.Histopathological alterations in irritable bowel syndrome［J］.Mod Pathol，2006，19（14）:1638-1645.

［12］吴国豪.肠道屏障功能［J］.肠外与肠内营养，2004，11（1）:44-47.

［13］Paturi G，Phillips M，Jones M，et al.Immune enhancing effects of Lactobacillus acidophilus LAFTI L10 and Lactobacillus paracasei LAFTI L26 in mice［J］.Int J Food Microbiol，2007，115（1）:115-118.

［14］Ottaiano A，Pisano C.CD40activation as potential tool in malignant neoplasms［J］.Tumori，2002，88（5）:361-366.

［15］姜道亮，王巧民.大鼠肠道DCs及相关细胞因子在冷-束缚应激诱导肠功能紊乱后的表达［J］.世界华人消化杂志，2010，19（1）:89-93.

［16］Liebregts T，Adam B，Bredack C，et al.Immune activation in patients withirritable bowel syndrome［J］.Gastroenterology，2007，132（8）:913.

［17］O'Mahony L，McCarthy J，Kelly P，et al.Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome:symptom responses and relationship to cytokine profiles［J］.Gastroenterology，2005，128（3）:541-551.

［18］Vinderola G，Matar C，Perdigon G.Role of intestinal epithelial cells in immune effects mediated by gram-positive probiotic bacteria:involvement of toll-like receptors［J］.Clin Diagn Lab Immunol，2005，12（9）:1075-1084.

［19］Zou J，Dong J，Yu X.Meta-analysis:Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication［J］.Helicobacter，2009，14（5）:97-107.

［20］Ma X，Mao YK，Wang B，et al.Lactobacillus reuteri ingestion prevents hyperexcitability of colonic DRG neurons induced by noxious stimuli［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2009，296（4）:G868-G875.

［21］Wang B，Mao YK.Lactobacillus reuteri ingestion and IK（Ca）channel blockade have similar effects on rat colon motility and myenteric neurones［J］.Neurogastroenterol Motil，2010，22（1）:98-107.

［22］Rousseaux C，Thuru X，Gelot A，et al.Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors［J］.Nat Med，2007，13（1）:35-37.

［23］马雪莲.CRD诱发大鼠DRG神经元高敏感性的发生机制及乳酸杆菌的干预作用［D］.济南:山东大学，2009.

［24］Barbara G，Stanghellini V，Cremon C，et al.Almost all irritable bowel syndromes are post-infectious and respond to probiotics:controversial issues［J］.Dig Dis，2007，25（3）:245-248.

［25］郭敏.大鼠急性肠道感染后肠功能紊乱调节性T细胞的研究［D］.济南:山东大学，2006.