OX40/OX40L与疾病

刘 纯（综述），王玉亮（审校）

（1.天津市第一中心医院输血科，天津 300192;2.卫生部危重病急救医学重点实验室，天津 300192）

OX40以及OX40L属于肿瘤坏死因子受体超家族成员/肿瘤坏死因子超家族成员，OX40/OX40L相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来，此研究越来越受到国内外学者的关注，现对其进展予以综述。

1 OX40与炎性疾病

炎症性肠病是以反复发作的慢性肠道炎症为特点的一组疾病，T细胞的异常活化和功能紊乱是炎症性肠病发生和持续的关键。王晓娣等［1］研究OX40分子在溃疡性结肠炎患者病变部位中的表达，结果显示溃疡性结肠炎病变部位肠黏膜固有层CD4+T淋巴细胞OX40表达明显高于溃疡性结肠炎患者非病变部位CD4

+T淋巴细胞的表达，以及溃疡性结肠炎患者外周血与健康对照者外周血CD4+T淋巴细胞OX40的表达水平。抗OX40单抗可明显增强病变部位肠黏膜固有层CD4+T淋巴细胞的增生反应。相反，抗OX40L单抗则能明显抑制病变部位肠黏膜固有层CD4

+T淋巴细胞的增生，可能是一种有效治疗溃疡性结肠炎的新方法。Obermeier等［2］在慢性肠炎鼠模型的实验研究中指出，病变结肠炎症部位CD4

+OX40+T细胞浸润增加，而白细胞介素10 mRNA的表达水平明显降低，共刺激分子OX40/OX40L的相互作用使慢性肠炎持续存在。Totsuka等［3］研究显示，抗OX40L单抗能减少CD4+T细胞在鼠结肠的浸润以及抑制肠黏膜固有层CD4+T细胞分泌Th1类细胞因子（干扰素γ、白细胞介素2、肿瘤坏死因子α）。上述研究表明，OX40/OX40L分子的相互作用在T细胞介导的慢性结肠炎中起着非常重要的作用。

Liu等［4］研究了40例稳定型心绞痛患者、70例不稳定型心绞痛患者和40例急性心肌梗死患者单核细胞OX40L表达水平以及血清可溶性OX40L水平，结果提示伴有急性冠状动脉综合征的患者其OX40L表达增加，可引起促炎性反应以及促血栓形成，从而加重动脉粥样硬化病情的发展及动脉粥样硬化斑块的不稳定性，提示OX40L对于预测急性冠状动脉综合征的严重程度是一个有价值的标志物。

2 OX40与自身免疫性疾病

与自身免疫性疾病有关的许多模型显示出自身免疫性疾病与OX40、OX40L共刺激分子相关。银屑病是一种T淋巴细胞介导的自身免疫性皮肤病，自身反应性T细胞是本病发生的关键。Matsumura等［5］在所有25例损伤性银屑病皮肤标本都检测出OX40表达的阳性细胞，而在11例未损伤性银屑病皮肤标本未检测出OX40表达的阳性细胞。OX40表达的阳性细胞主要分布于真皮乳头内膨胀扭曲的脉管周围。在真皮乳头下层也发现OX40表达的阳性细胞，但表达量较少，而OX40L表达量较少或不表达。深部真皮未发现OX40表达。OX40L主要表达于乳头状真皮血管。重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体介导的、细胞免疫依赖的以及补体参与的一种神经-肌肉接头处传递障碍的器官特异性自身免疫性疾病。在重症肌无力的发病机制中，T、B细胞的异常活化及相互作用是疾病发生的关键，并参与重症肌无力的发病过程。Zhao等［6］研究结果提示，OX40可能参与了重症肌无力的发病和病情加重过程，CD4+T细胞OX40的高表达可能是伴胸腺增生的重症肌无力发病机制之一，阻断OX40/OX40L共刺激通路将成为人重症肌无力的一个新的治疗手段。

Patschan 等［7］研究显示，CD4+T细胞上OX40的高表达与系统性红斑狼疮肾病及疾病的活动性指数显著相关，应用抗OX40单克隆抗体可能是狼疮肾病的一个新的治疗手段［7-9］。周燕斌等［10］研究显示，狼疮样BXSB小鼠模型脾组织存在CD4+OX40+、CD8+OX40+细胞百分比的高表达以及OX40/OX40L mRNA的高表达。中药-狼疮方可减轻狼疮样小鼠高丙种球蛋白血症，减少体内自身抗体产生，对OX40/OX40L存在下调作用，与泼尼松作用相同，抑制T、B细胞的异常活化，能有效地治疗系统性红斑狼疮。邓佳等［11］研究显示，不同亚型红斑狼疮的皮损及活动期系统性红斑狼疮外周血淋巴细胞中OX40及Bcl-2的表达水平均显著增高，而不同亚型红斑狼疮组间无显著性差异。OX40及Bcl-2在红斑狼疮发病中可能发挥重要作用，为寻找红斑狼疮诊断与治疗的新靶点提供了新的思路。

3 OX40与肿瘤

Shi等［12］实验研究显示，OX40、OX40L 在乳腺癌中的阳性表达与肿瘤病理分级、瘤块大小显著相关。OX40表达随着瘤块的增大其阳性率增高，随病理分级的升高而降低;OX40L阳性表达率随着瘤块的增大而递减，随病理分级的升高而增高，不利于激发T细胞对肿瘤细胞的杀灭。Petty等［13］研究显示，结肠癌患者的肿瘤组织和肠系膜淋巴结中均可检测到OX40高表达，而正常结肠组织不表达OX40。高表达OX40的肿瘤患者平均存活时间（平均47个月）比低表达OX40的患者（平均35个月）明显延长，但与肿瘤分期无关。体外用抗OX40单抗及OX40L免疫球蛋白融合蛋白可提高T细胞对肿瘤的杀伤能力。Sarff等［14］研究显示，在前哨淋巴结内CD4+T淋巴细胞OX40的表达水平随原发性黑素瘤晚期病程（肿瘤分期提高、溃疡形成）而减少。与其他研究报道相似［15-16］，其结果建议晚期原发性黑素瘤在前哨淋巴结微环境中起免疫抑制作用，可由T细胞激活的标志物OX40来评估肿瘤的恶性程度。So等［17］实验研究显示，OX40刺激能强烈对抗初始CD4+T淋巴细胞转变为起免疫抑制作用的调节T细胞。实验有望通过可溶性OX40L或抗OX40单克隆抗体治疗来逆转黑素瘤所形成的免疫抑制。对于有关OX40与年龄相关性免疫系统衰老的实验研究中发现，抗OX40抗体可以加强肿瘤免疫，同时给予抗OX40抗体以及前炎性细胞因子白细胞介素12，可以部分逆转中年鼠效应T细胞数量减少的趋势，并部分恢复其抗肿瘤免疫反应的能力［18］。

4 OX40与移植免疫

冯洒然等［19］在研究移植物免疫耐受体外实验中显示，甲氧基聚乙二醇衍生物可明显遮蔽淋巴细胞表面抗原，且对抗原的遮蔽作用较持久;其与抗OX40L单抗联合应用能够阻断T细胞激活的抗原和共刺激双信号通路，抑制T细胞的增殖活性，降低了Th1类细胞因子干扰素γ的分泌，而使Th2类细胞因子白细胞介素4的分泌增加，使Th0类细胞向Th2类细胞偏离。提示，通过对移植物进行化学修饰遮蔽淋巴细胞表面抗原及体外应用抗OX40L单抗阻断OX40/OX40L共刺激途径的双调节，诱导了供鼠T细胞对同种异体抗原的低反应状态，将为临床异基因造血干细胞移植重度移植物抗宿主病的预防提供了一条新途径。

在建立大鼠异位心脏移植模型实验中，李敬来等［20］在术中静脉应用CD45单克隆抗体（CD45mAb）及供体脾细胞。术后切取移植心脏，检测局部浸润细胞OX40表达情况。结果显示，在正常大鼠心脏，OX40阳性细胞很少;在CD45mAb及联合应用供体脾细胞组，OX40阳性细胞较单用脾细胞组和不用药组均明显减少。提示，在排斥反应发生时，移植心脏局部浸润淋巴细胞增多，OX40阳性细胞也增多;而在免疫低反应时，OX40阳性细胞则较少，说明排斥反应的发生和移植心脏局部的淋巴细胞浸润及其活化呈正相关，结果为进一步寻找诱导免疫耐受及抗排斥反应的方法提供了有益启发。李慧等［21］探讨了CD28-B7、CD134-CD134L共刺激信号通路阻断以及雷帕霉素、供体特异性脾细胞输注等联合治疗对大鼠心脏移植排斥反应的影响，结果显示，CD134-CD134L、CD28-B7共刺激信号通路单独阻断和雷帕霉素单独治疗后心脏存活时间分别为（7.6 ±0.5）、（12 ±3.5）和（19.1 ±6）d，CD134-CD134L、CD28-B7 共刺激信号通路阻断与雷帕霉索联合治疗心脏存活时间分别为（25.2 ± 2.2）d 和（31.5 ± 4.6）d。CD134-CD134L、CD28-B7共刺激信号通路共同阻断与雷帕霉素、地塞米松联合治疗心脏存活时间明显延长为（59.1 ±10.4）d，另外有 2 例存活时间超过 120 d。雷帕霉素、地塞米松、CD134-CD134L、CD28-B7共刺激通路同时阻断的联合治疗才能明显抑制炎性细胞的浸润及组织坏死。

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