新的β受体阻滞剂在高血压中的应用

史 珂(综述)，韩常宝(审校)

(北京军区总医院263临床部心肾内科，北京101149)

β受体阻滞剂用于治疗心血管疾病数十年，历史上曾作为高血压病指南推荐的治疗药物，最近的荟萃分析质疑β受体阻滞剂是否仍可作为合适的抗高血压药物。质疑资料大部分收集到的不良数据与其血管收缩作用相关，部分药物(如阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔)有增加新发糖尿病的趋势。传统β受体阻滞剂的不良效果尚不能用来推断其他β受体阻滞剂的药物，特别是那些具有血管舒张活性的药物。现对目前支持β受体阻滞剂用于高血压治疗的观点进行综述。

1 传统β受体阻滞剂在高血压治疗中的应用

既往人们认为β受体阻滞剂在降低血压方面逊于其他类的降压药物，但是，在汇集8个试验、有37 872例患者参与的、比较不同种类降压药，即血管紧张素转换酶(angiotension converting enzyme，ACE)抑制剂、钙离子拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)、β受体阻滞剂和(或)利尿剂的临床疗效的荟萃分析中显示，在2～8年的随访期间，各治疗组间降压幅度差别很小(收缩压0～3 mm Hg，舒张压 1～2 mm Hg)［1］。在大规模的临床试验中，比较β受体阻滞剂与利尿剂在降低血压方面，两者无明显的统计学差异。大约3/4的患者接受两种药物联合治疗以实现舒张压达标，且联合应用利尿剂较β受体阻滞剂的研究更常见。

美国健康与临床指南机构指出:β受体阻滞剂，主要是阿替洛尔，在降低临床并发症，特别是卒中方面，与其他类别的降压药相比是逊色的。然而，此结果尚不能适用于其他的β受体阻滞剂。Lindholm等［2］进行的有7个试验、观察了27 433例患者的荟萃分析，结果显示阿替洛尔组较安慰剂组或未治疗组卒中风险下降19%。另外一项荟萃分析［2］报道了 105 845 例患者参与的12个试验(其中9个阿替洛尔的试验)，利尿剂联合β受体阻滞剂患者较与血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、钙离子拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blockers，ARBs)联合组卒中风险增加了16%，但在心肌梗死和总病死率方面β受体阻滞剂与其他类降压药无显著性差异。其他的荟萃分析显示，CCB、ACEI和ARBs与利尿剂和β受体阻滞剂比较，在心血管病死率上也没有明显的统计学差异［3］。

阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔通过抑制心肌收缩力引起心排血量的变化导致血压下降。然而，心排血量减少可引起外周血管代偿性收缩以维持血压，而这会增加外周阻力，从而导致慢性高血压。全身血管阻力增加会减少血流对周围组织的灌注，如骨骼肌，并可能导致对脂质和糖代谢的不良影响，从而促进血管内皮功能障碍和糖尿病的发展［4］。最近的临床数据表明，与其他类降压药相比，β受体阻滞剂可能对中心动脉压的影响较小。导管动脉功能评估(conduit artery function evaluation，CAFÉ)亚组研究［5］是对有3个以上心血管危险因素的2199例高血压患者的中心动脉压和肱动脉血压的降压幅度进行评估，尽管在肱动脉收缩压降低上，以阿替洛尔为基础的治疗以0.7 mm Hg优于以氨氯地平为基础的治疗，但在降低中心动脉收缩压方面，氨氯地平较阿替洛尔降低血压4.3 mm Hg;而中心动脉压的增加与血管事件风险增加相关，特别是卒中，这些结果可能至少部分解释了卒中的风险与传统的β受体阻滞剂相关［6］。

2 具有血管扩张作用的β受体阻滞剂在高血压治疗中的应用

β受体阻滞剂的血管扩张作用是通过降低全身血管阻力来降低血压，同时又维持心排血量［7］。周围血管扩张的益处有助于降低心脏的前、后负荷，新的β受体阻滞剂对脂质和糖代谢没有不利影响，并具有逆转动脉重塑作用［8］。动脉重塑(即血管僵硬度)可能会增加远端血流波反射回主动脉，从而升高了中心动脉压，逆转动脉重塑可以降低中心动脉压。所以，具有血管扩张作用的β受体阻滞剂通过与生理相关的方式降低血压，较传统的β受体阻滞剂更适合治疗高血压。

2.1 拉贝洛尔(labetalol) 拉贝洛尔是一种具有α1受体阻滞活性的非选择性β受体阻滞剂，其具备最小的内交感活性［7］。拉贝洛尔降低血压迅速，口服后2 h内降压;静脉注射5 min内降压，因此一直应用在高血压急症中［9］。有74例轻度高血压患者的随机、双盲、安慰剂的对照试验表明，拉贝洛尔600 mg/d与安慰剂组相比，有效地降低立、卧位血压。对于中、重度高血压患者(舒张压105～129 mm Hg)，拉贝洛尔100～400 mg/d，持续18周，可使75%的患者舒张压达标(舒张压≤90 mm Hg)，同时也有效地降低了立位血压［10］。拉贝洛尔在上述临床研究中普遍耐受性良好。拉贝洛尔在降低收缩压方面等同于CCB和ACEI，但它更有效地降低了24 h舒张压。

2.2 卡维地洛(carvedilol) 卡维地洛也是一种具有α1受体阻滞活性的非选择性β受体阻滞剂，其最大的特点是不具备内交感活性。临床数据表明，卡维地洛可降低高血压患者全身血管阻力。卡维地洛(控释型)可用于高血压、心力衰竭、心肌梗死后左心功能不全的治疗。在338例高血压患者安慰剂对照、双盲试验中，随机给予卡维地洛(控释型)20、40、80 mg或安慰剂，每日1次，治疗6周，与安慰剂组相比，任何一种剂量的卡维地洛均显著地降低了24 h平均收缩压和舒张压，血压降低呈明显的剂量依赖性，并且血压维持贯穿剂量间隔［11］。卡维地洛(控释型)的一般耐受性良好，突发不良事件发生率低。

2.3 奈必洛尔(nebivolol) 奈必洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，它不具有α1阻滞活性或内交感活性。其高度亲脂性使它易于穿过细胞膜，高度选择β1受体使它阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍，比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为119倍。高度β1受体选择性保证了奈必洛尔具备除上述β受体阻滞剂以外独特的优势:通过增强一氧化氮的释放，选择性拮抗β1受体进而使血管舒张，不影响β2受体，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，对胰岛素敏感性无影响;内在拟交感活性保证了不产生负性应力作用，此外可改善血管内皮功能，从而降低动脉血管的硬化。最近的一项909例轻、中度高血压患者的随机、双盲、安慰剂对照试验表明，奈必洛尔 1.25～40 mg/d，随访 84 d，与安慰剂组相比奈必洛尔均有效地降低了收缩压和舒张压［12］。另外一项有6356例轻度高血压参与的奈必洛尔治疗前后对照研究，观察对象的平均基础收缩压为162 mm Hg，舒张压为90～115 mm Hg，奈必洛尔5～10 mg/d，治疗6周，治疗后平均收缩压和舒张压较基础水平分别下降24 mm Hg和13 mm Hg［13］。对于高血压合并糖尿病患者，奈必洛尔也表现出良好的降压作用，YESTONO研究［14］显示2838例高血压合并2型糖尿病，奈必洛尔2.5～10 mg/d单独或联合其他药物治疗3个月以上，患者的收缩压和舒张压较治疗前分别下降21 mm Hg和11 mm Hg，虽然大多数接受奈必洛尔5 mg/d的患者实现血压≤140/90 mm Hg，但是只有9.6%的糖尿病患者达到糖尿病指南所推荐的目标血压(＜130/80 mm Hg)。奈必洛尔安全且有良好的耐受性。奈必洛尔与其他β受体阻滞剂和降压药疗效相当。荟萃分析显示，降压达标方面奈必洛尔显著优于ACEI，与其他β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、氯沙坦类似［15］。

3 β受体阻滞剂在高血压以及其他常见适应证中的应用

美国国家预防、检测、评估与高血压治疗联合委员会第七次报告推荐:β受体阻滞剂应用于高血压的治疗，特别是某些常见的适应证，比如糖尿病、冠状动脉疾病高风险，以及心脏衰竭或有心肌梗死病史的患者。在这种特定条件下，β受体阻滞剂对心肌自身的益处优于降低血压［16］。

3.1 糖尿病 临床试验中传统的β受体阻滞剂对新发糖尿病的风险是多变的，取决于剂量、治疗持续时间、以及患者年龄。最近的一项由Bangalore等［17］发起的涉及12个临床试验、94 492例高血压患者的荟萃分析指出，传统的β受体阻滞剂阿替洛尔、普萘洛尔与安慰剂相比，新发糖尿病的风险增加了44%;与噻嗪类利尿剂相比，阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔新发糖尿病的风险下降26%;与CCB和ACEI或ARBs相比，以β受体阻滞剂为基础的治疗(阿替洛尔、美托洛尔以及任何β受体阻滞剂和利尿剂的联合)分别增加新发糖尿病风险21%和23%。与此相反，具有血管扩张作用的β受体阻滞剂，如卡维地洛和奈必洛尔，在糖尿病合并高血压患者的代谢参数上显示了中性或有益的结果。卡维地洛-美托洛尔在高血压患者的配对研究(GEMINI试验)，观察对象1235 例，卡维地洛(6.25～25.0 mg，2 次/d)与传统的β受体阻滞剂酒石酸美托洛尔(50～200 mg，2次/d)相比。在研究结束时，卡维地洛降低收缩压和舒张压达到与美托洛尔相同的程度。然而，由于血糖控制不佳卡维地洛停药率为2.2%，美托洛尔只有0.6%。此外，卡维地洛对糖化血红蛋白无不良影响。在另一个试验亚组分析中，奈必洛尔可使糖化血红蛋白从基线水平显著下降(n=1485;6.93%vs 6.68%)，空腹血糖也同样从基线水平显著下降(n=1644;135.1 g/L vs 122.0 g/L)［18］。这些结果表明奈必洛尔在血糖控制方面无不良影响。

3.2 冠状动脉疾病 β受体阻滞剂治疗冠心病是被若干指南推荐的，因为其不仅降低血压，而且也降低心肌耗氧量［19］。然而，不具有血管扩张作用的β受体阻滞剂对冠状动脉血流量的影响是多变的，它可能会或不会增加冠状动脉血流储备［20］。冠状动脉血流储备减少通过增加静息状态下冠状动脉血流量或减少充血冠状动脉血流量而实现，而该方面在冠状动脉疾病患者的病死率方面是一个独立的阴性因素。有血管扩张作用的β受体阻滞剂可以改善冠状动脉血流量，对有冠状动脉疾病高危险因素的患者，较传统的β受体阻滞剂可能是更好的选择［20］。到目前为止，尚没有一种具有血管扩张作用的β受体阻滞剂被纳入慢性稳定型心绞痛和急性冠状动脉综合征的治疗适应证。

3.3 心肌梗死后 根据美国心脏协会指南，β受体阻滞剂推荐应用在血流动力学稳定、心肌梗死后的高血压患者［19］。β受体阻滞剂对心肌梗死后患者的价值建立在:β受体阻滞剂心脏病试验(BHAT;普萘洛尔)、哥德堡美托洛尔实验、挪威噻吗洛尔实验和卡维地洛在心肌梗死后左心功能不全存活控制试验(CAPRICORN)。CAPRICORN试验涉及左室射血分数(LVEF)下降、接受ACEI治疗的急性心肌梗死(AMI)后2～21 d的患者，卡维地洛组总病死率低于安慰剂组(12%vs 15%)。β受体阻滞剂显著降低心力衰竭患者的病死率，CAPRICORN试验进一步支持心肌梗死(MI)后左室功能受损或心力衰竭的高危患者使用β受体阻滞剂，也表明接受目前标准治疗(包括再灌注和ACEI)的患者使用β受体阻滞剂也有益。在具有血管扩张作用的β受体阻滞剂中，只有卡维地洛被指出应用于心肌梗死后左心功能不全的患者。

3.4 心力衰竭 β受体阻滞剂，特别是比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和卡维地洛，通过抑制与交感神经系统的活性相关的负面作用改善收缩性心力衰竭患者的预后。β受体阻滞剂治疗这类患者的益处包括减少死亡风险、减轻症状、改善临床状况、以及改善所有患者的预后。并且，最近的临床证据表明，心力衰竭的患者出院后继续β受体阻滞剂治疗的与不继续β受体阻滞剂治疗的相比，病死率和再住院风险明显降低［21］。

COMET试验(卡维地洛或美托洛尔欧洲试验)［22］:应用利尿剂和 ACEI的患者中，卡维地洛与酒石酸美托洛尔相比，全因死亡率显著下降17%，心血管死亡风险下降20%，卒中死亡率下降67%。

奈必洛尔与SENIORS研究:SENIORS研究在欧洲11个国家入选了2135例老年心力衰竭患者(年龄超过70岁)，随机分为奈必洛尔组和安慰剂组。平均年龄76岁，在4～16周期间奈必洛尔逐渐加量直到每天10 mg的目标剂量，患者保持最大耐受剂量到观察结束(30个月)。期间奈比洛尔的平均保持剂量是7.7 mg，2/3的患者长期保持10 mg的目标剂量。研究主要终点是全因死亡率和心血管住院率，奈比洛尔组显著降低了14%，两个终点都有同样的降低。次要终点即全因死亡率在奈比洛尔组降低了12%，但没有显著性差异［23］。奈必洛尔目前在美国还没有心力衰竭的适应证。

4 小结

目前高血压的治疗趋势是不同种类降压药物的联合(CCB、ACEI、ARB、利尿剂和β受体阻滞剂)。β受体阻滞剂，尤其是具有血管扩张作用的β受体阻滞剂，比如卡维地洛，在某些常见的适应证，如糖尿病、冠状动脉疾病或心肌梗死后合并心力衰竭，拥有大量的临床试验证实其能明显降低死亡风险、缓解临床症状、改善患者的预后。

［1］Neal B，MacMahon S，Chapman N.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists'Collaboration.Effects of ACE inhibitors，calcium antagonists，and other blood-pressure-lowering drugs:results of prospectively designed overviews of randomised trials［J］.Lancet，2000，355:1955-1964.

［2］Lindholm LH，Carlberg B，Samuelsson O.Should β blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension?(A meta-analysis)［J］.Lancet，2005，366(9496):1545-1553.

［3］Wang JG，Staessen JA.Conventional therapy and newer drug classes for cardiovascular protection in hypertension［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13(Suppl 3):S208-S215.

［4］Le Brocq M，Leslie SJ，Milliken P，et al.Endothelial dysfunction:from molecular mechanisms to measurement，clinical implications，and therapeutic opportunities［J］.Antioxid Redox Signal，2008，10(9):1631-1674.

［5］Williams B，Lacy PS，Thom SM，et al.Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes:principal results of the Conduit Artery Function Evaluation(CAFE)study［J］.Circulation，2006，113(9):1213-1225.

［6］Terai M，Ohishi M，Ito N，et al.Comparison of arterial functional evaluations as a predictor of cardiovascular events in hypertensive patients:the Non-Invasive Atherosclerotic Evaluation in Hypertension(NOAH)study［J］.Hypertens Res，2008，31(6):1135-1145.

［7］Pedersen ME，Cockcroft JR.The vasodilatory beta-blockers［J］.Curr Hypertens Rep，2007，9(4):269-277.

［8］Messerli FH，Grossman E.β-blockers in hypertension:is carvedilol different?［J］.Am J Cardiol，2004，93(Suppl):7B-12B.

［9］Varon J.Treatment of acute severe hypertension:current and newer agents［J］.Drugs，2008，68(3):283-297.

［10］Darmansjah I，Setiawati A，Prabowo P，et al.A dose-ranging study of labetalol in moderate to moderately severe hypertension［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，1995，33(4):226-231.

［11］Weber MA，Bakris GL，Tarka EA，et al.Efficacy of a once-daily formulation of carvedilol for the treatment of hypertension［J］.J Clin Hypertens(Greenwich)，2006，8(12):840-849.

［12］Weiss RJ，Weber MA，Carr AA，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled parallel-group study to assess the efficacy and safety of nebivolol，a novel β-blocker，in patients with mild to moderate hypertension［J］.J Clin Hypertens(Greenwich)，2007，9(9):667-676.

［13］Cleophas TJ，Agrawal R，Lichtenthal A，et al.Nationwide efficacysafety study of nebivolol in mildly hypertensive patients［J］.Am J Ther，2006，13(3):192-197.

［14］Schmidt AC，Graf C，Brixius K，et al.Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus:the YESTONO study［J］.Clin Drug Investig，2007，27(12):841-849.

［15］Van Bortel LM，Fici F，Mascagni F.Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs:a meta-analysis［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2008，8(1):35-44.

［16］Egan BM，Basile J，Chilton RJ，et al.Cardioprotection:the role of beta-blocker therapy［J］.J Clin Hypertens(Greenwich)，2005，7(7):409-416.

［17］Bangalore S，Parkar S，Grossman E，et al.A meta-analysis of 94，492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus［J］.Am J Cardiol，2007，100(8):1254-1262.

［18］Schmidt AC，Graf C，Brixius K，et al.Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus:the YESTONO study［J］.Clin Drug Investig，2007，27(12):841-849.

［19］Rosendorff C，Black HR，Cannon CP，et al.Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease:a scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention［J］.Circulation，2007，115(21):2761-2788.

［20］Galderisi M，D'1Errico A.Beta-blockers and coronary flow reserve:the importance of a vasodilatory action［J］.Drugs，2008，68(5):579-590.

［21］Fonarow GC，Abraham WT，Albert NM，et al.Influence of betablocker continuation or withdrawal on outcomes in patients hospitalized with heart failure:findings from the OPTIMIZE-HF program［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(3):190-199.

［22］Torp-Pedersen C，Poole-Wilson PA，Swedberg K，et al.Effects of metoprolol and carvedilol on cause-specific mortality and morbidity in patients with chronic heart failure-COMET［J］.Am Heart J，2005，149(2):370-376.

［23］Dobre D，van Veldhuisen DJ，Mordenti G，et al.Tolerability and dose-related effects of nebivolol in elderly patients with heart failure:data from the Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors With Heart Failure(SENIORS)trial［J］.Am Heart J，2007，154(1):109-115.