西药对脑缺血损伤炎症机制的干预作用

陈素辉 孙 华 徐 虹

脑缺血性疾病是目前导致人类死亡的三大疾病之一，具有发病率高、致残率高、复发率高等特点。脑缺血后脑组织局部过度的炎性反应是造成脑缺血损伤的主要原因之一。因此，减缓脑缺血后炎性反应的进展，保护缺血半暗带，将是脑缺血性疾病治疗的首要任务。目前该病的治疗方案众多，但只有组织型纤溶酶原激活物(t－PA)溶栓治疗是美国食品和药物管理局(FDA)唯一批准的临床用于缺血性脑卒中急性期治疗的药物［1］，然而超早期溶栓治疗的时间窗仅3h，且溶栓过程中易出现脑出血等并发症。因而探索其他西药干预对临床防治缺血性脑梗死损伤具有重要的理论价值和应用前景。现就脑缺血/再灌注损伤的炎症机制及西药干预脑缺血炎性反应的作用机制探讨如下。

一、脑缺血损伤的炎症机制

脑缺血/再灌注损伤是一种多因素参与的病理过程，其中炎症细胞和炎症因子起了关键作用。诱发脑缺血损伤的炎症因子如肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素－1β(IL－1β)、白细胞介素－6(IL－6)及诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)等，这些炎症因子主要由血管内皮细胞、小胶质细胞、神经元、单核细胞、血小板、巨噬细胞及成纤维细胞产生［2］。脑缺血后，缺血区产生具有致炎作用的细胞因子，诱导多种黏附分子的表达，并进一步促进白细胞浸润，产生炎性反应，加重脑损伤。然而早期的炎性反应可促使机体产生自我保护性反应，刺激缺血外周产生神经营养因子，如神经生长因子(NGF)、脑源性生长因子(BDNF)、神经营养因子－3(NT－3)、神经营养因子－4(NT－4)等。脑缺血再灌注损伤可通过大量表达这些神经营养因子以延缓缺血后的神经元损伤，保护脑组织。

二、干预脑缺血损伤的常用药物

1.尼莫地平(nimodipine):尼莫地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，呈脂溶性，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量。目前关于尼莫地平治疗脑缺血的炎症机制研究较少。脑缺血再灌注早期给予尼莫地平可逆转损伤后脑组织的兴奋性中毒及组织病理学改变［3］。研究认为尼莫地平可促进脑组织神经细胞黏附分子(NCAM)的表达，增强脑缺血后脑神经的修复与再生［4］。张劲松等［5］观察大鼠局灶性脑缺血早期缺血部位神经元型一氧化氮合酶(nNOS)的变化，发现尼莫地平能减少脑缺血早期nNOS的活性，并减缓梗死灶周围半暗区的细胞凋亡。然而，田和平等［6］研究发现尼莫地平可通过下调磷酸化－细胞外信号调节激酶(p－ERK)的表达来抑制脑缺血再灌注后海马齿状回的神经发生，不利于脑缺血后的神经修复。

2.依达拉奉(edaravone):依达拉奉是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞及神经细胞的氧化损伤。雷立芳等［7］研究发现依达拉奉可通过抑制脑组织基质金属蛋白酶－9(MMP－9)的表达来保护血脑屏障，减缓脑缺血损伤。王苏平等［8］对180例缺血性脑卒中患者的研究发现，在常规治疗基础上加用依达拉奉可提高总疗效，并显著下调血清MMP－2和MMP－9的表达，保护脑组织。近来还有研究发现将依达拉奉与重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(rtPA)联合应用，可通过抑制MMP－9及细胞核转录因子－κB(NF－κB)的表达来减缓超早期溶栓治疗引起的再灌注损伤［9］，为临床寻求溶栓治疗的安全性提供实验依据。此外，依达拉奉还能通过增加脑缺血再灌注后皮质脑源性神经生长因子(BDNF)的表达发挥脑保护作用［10］。

3.阿司匹林(aspirin):阿司匹林具有抗炎、抗血栓等作用，常为脑缺血性疾病防治的辅助药物。杨迁妮等［11］观察阿司匹林预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用，在大鼠脑卒中造模术前5天给大鼠灌胃阿司匹林，每日1次，实验结果显示阿司匹林预处理组大鼠脑组织的iNOS活性及一氧化氮(NO)含量明显下降，表明阿司匹林可通过抑制脑组织iNOS的表达及下调NO水平来减缓脑缺血再灌注损伤。近来研究还发现，阿司匹林预处理可通过降低脑组织IL－1β和TNF－α的水平，减轻脑神经功能缺损、缩小脑梗死体积［12］。此外，Berger等［13］发现在短暂性脑缺血早期给予阿司匹林可显著降低脑组织毒性物质谷氨酸的含量，并上调多效性细胞因子IL－6的表达，发挥脑保护作用。

4.丙酮酸盐(pyruvate):丙酮酸盐在体内需转化为丙酮酸根阴离子或丙酮酸才能起作用。丙酮酸是体内糖酵解的中间产物，具有抗氧化应激、改善细胞内酸中毒等作用，对神经元、神经胶质细胞及毛细血管周细胞具有保护作用［14］。Qing等［15］观察发现丙酮酸盐能显著减少脑缺血再灌注后中性粒细胞的浸润和小胶质细胞的活化，并下调NF－κB、MMP－9的表达，提示丙酮酸盐可通过抑制炎症细胞的浸润及下调炎症因子的表达来减少脑缺血再灌注损伤，保护脑组织。然而Jung等［16］的研究表明当丙酮酸盐治疗剂量为62.5～250.0mg/kg时对脑缺血损伤大鼠脑组织具有神经保护作用，剂量过高时，过多的丙酮酸盐会转化为乳酸盐，可促进神经元损伤。

5.多西环素(doxycycline):多西环素是一种四环素类抗生素，近来研究发现其除了具有抗菌作用外，还具有抗炎效应，又因其具有亲脂性，易透过血脑屏障，近来有研究表明其对脑缺血损伤具有神经保护作用。Hyung等［17］将实验小鼠造成20min的短暂性全脑缺血，并在脑缺血前30min和缺血后的2h注射多西环素，之后每日1次，持续治疗3天，实验结果显示多西环素治疗组小鼠海马组织的MMP－9蛋白表达显著下调且神经元损伤也较对照组小。此外，Burggraf等［18］在大鼠脑缺血造模前10天，将多西环素以饮水形式给药，每日1次，持续10天，实验结果显示多西环素预处理组大鼠脑组织MMP－9和MMP－2含量显著下调，脑梗体积及脑微血管损伤也较对照组小，提示多西环素预处理可通过抑制MMPs的表达减缓脑缺血损伤。

6.异丙酚(propofol):异丙酚是一种新型非巴比妥类麻醉药，然而近来有研究表明异丙酚对脑缺血损伤有保护作用。郭建荣等［19］探讨异丙酚预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织的神经保护作用，在大鼠脑缺血前10min腹腔注射异丙酚，缺血10min后再灌注24h，实验结果显示异丙酚预处理能显著下调海马组织NF－κB的活性及细胞间黏附分子－1(ICAM－1)的含量，提示异丙酚可通过抑制海马组织炎症因子的表达来减轻脑缺血再灌注损伤。此外，沈宁等［20］研究发现异丙酚可通过抑制脑组织炎性细胞因子TNF－α及IL－1β的表达发挥脑保护作用。

7.低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH):低分子肝素是普通肝素经化学或酶解聚后分解成的一种化合物，具有抗凝血和抗血栓活性，近来研究发现肝素还有孤立于抗凝作用之外的抗炎作用。蔺慕慧等［21］研究发现低分子肝素可显著抑制脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织小胶质细胞和巨噬细胞的活化并下调炎症因子TNF－α的表达，发挥脑保护作用。此外，张峰等［22］对140只SD大鼠的研究显示低分子肝素治疗组大鼠脑组织iNOS的表达显著低于脑缺血模型组，提示低分子肝素可通过抑制iNOS的表达发挥脑保护作用。

8.重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO):rhEPO在临床中主要用于肾功不全所致的贫血。然而，近来研究发现rhEPO具有抗炎特性，可通过抑制促炎因子TNF－α、IL－6及IL－8的表达发挥保护作用［23］。Villa等探讨rhEPO对脑缺血模型大鼠脑组织炎症介质的影响，在脑缺血后即刻经腹腔注射rhEPO，24h后观察到rhEPO治疗组大鼠的脑梗体积较模型组和对照组(磷酸盐缓冲液)显著减少，且神经胶质细胞、小胶质细胞及星形胶质细胞活性亦明显减弱，此外，rhEPO组大鼠脑缺血侧的TNF－α、IL－6及单核细胞趋化蛋白－1(MCP－1)水平也显著低于模型组和对照组，提示rhEPO对脑缺血损伤具有保护作用。Ehrenreich等评估rhEPO在临床脑卒中治疗中的安全性及疗效，将缺血性脑卒中患者随机分为安慰剂治疗组和rhEPO治疗组，各治疗组分别在脑卒中发作的6h内及发作后的24、48h静脉给予相应的药物，试验结果却发现rhEPO治疗组患者的疗效及安全性均不如安慰剂治疗组，该试验表明rhEPO尚不能作为临床脑卒中治疗的一线药物。

9.黄体酮(progesterone):黄体酮又称孕酮，是一种孕激素。近来研究表明黄体酮具有神经保护作用，可减轻血脑屏障的破坏及脑水肿的发生，促进神经功能的恢复。李昕等探讨黄体酮对脑缺血再灌注损伤大鼠的的保护机制，将96只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、黄体酮治疗组和对照组(溶剂治疗组)，治疗组在造模术前7天经腹腔注射黄体酮和溶剂，每日1次，实验结果显示黄体酮治疗组大鼠脑组织TNF－α及IL－1β含量显著低于对照组和模型组(P＜0.05)，提示黄体酮可通过抑制炎症因子TNF－α及IL－1β的表达发挥脑保护作用。此外，黄体酮还能通过降低脑缺血模型大鼠脑组织MMP－9、MMP－2、TNF－α及IL－6的表达，减缓脑缺血引起的血脑屏障功能的破坏，以减少脑缺血损伤［24］。

三、小结与展望

大脑是人体对缺氧、缺血最为敏感的器官，脑缺血、缺氧可破坏脑细胞内外环境，使脑细胞坏死或凋亡，破坏脑组织结构及功能损害。及时地恢复血液再灌注有利于减轻脑缺血损伤，然而缺血后血流的再通在某些情况下可进一步导致组织损伤和功能障碍，即缺血再灌注损伤，而急性炎性反应在脑缺血再灌注损伤中起着重要作用。

西药在脑卒中动物模型中可抑制脑缺血后的炎性反应，减少脑神经损伤，为防治脑缺血奠定了一定的理论基础，但尚缺乏广泛和系统的临床试验验证。由于脑缺血再灌注损伤的机制复杂，是多因素、多途径共同作用的结果，而单一机制、单一药物的研究往往不能达到满意的效果，因此，多机制、多药物联合运用的综合性研究有待进一步开展，对治疗脑缺血有效的药物可结合生理、分子生物及神经生物等相关学科的最新研究成果，从整体、分子及基因水平等不同角度揭示其作用机制，乃是今后研究的重点。

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