糖尿病患者运动试验中心率恢复对心血管事件的预测

李全美(综述)，杨秋萍(审校)

(昆明医学院第一附属医院糖尿病科，昆明650031)

据国际糖尿病联盟(IDF)最新预测，到2030年世界糖尿病患病人数将达4.3亿。2008年中国糖尿病学会调查中国的糖尿病发病率高达9.7%，糖尿病已经成为一种严重威胁人类健康与生命的疾病。心血管疾病是糖尿病患者致死、致残的首要原因，尤其糖尿病合并心脏自主神经病变时，无痛性心肌梗死、心源性猝死的发生率增高，严重影响糖尿病患者的预后，也大大增加了糖尿病患者的临床花费。早期筛查、诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病，阻止临床事件的发生，具有显而易见的价值及意义。运动试验是冠状动脉疾病诊断和风险评估的重要手段。心率的变化是运动试验中检测的主要指标之一，可分为运动中心率的增加及运动后心率恢复(heart rate recovery，HRR)。目前许多研究证实运动试验中心率恢复对心血管疾病的诊断及预后判断有重要的应用价值［1-4］，但在糖尿病患者中的研究未见报道。

1 运动试验中心率恢复

1.1 概述 变时性是心脏电活动和心脏节律方面的一个重要功能，指心率随着机体代谢的需要而发生适应性变化。心脏变时性除运动中心率上升速度，还包括运动后心率恢复，反映了迷走神经和交感神经对心率的调节功能［5-6］。人体在运动或是各种病理因素的作用下，交感神经激活而迷走神经功能减退，引起心率随机体代谢需要的增加而适宜增加;运动停止后，迷走神经活性的恢复导致心率的迅速下降。国外文献报道运动负荷试验后心率恢复是副交感神经活性的标记［2］。近年来国内外运动试验中心率恢复的研究已经涉及冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心脏自主神经病变等多个方面，证实其对心血管疾病的诊断和预后评估具有重要的应用价值。

心率恢复指的是停止运动后心率下降速度，运动结束后各时段(1、2、3、4、5 min等)的心率与运动中峰值心率的差值，即为运动后各时段心率恢复值。心率恢复最重要的检测方法是运动试验，能检测各种级别运动量的变时功能，除能作出“定性”判断外，还可以作定量分析。目前心率恢复异常的截点尚有争议，国内外多采用运动后第一分钟心率恢复＜18次/min、运动后第二分钟心率恢复＜42次/min为心率恢复异常的判定标准［7］。

1.2 心率恢复异常的病因 心率恢复异常是变时功能不全的表现，目前变时功能不全的发生机制尚不清楚，相关因素有很多［5］。①年龄因素:在健康人群中，随年龄的增长，运动时最大心率值逐渐下降。②心肌损害:心肌损害是发生变时性不良的解剖学基础。已有证据［8］表明，充血性心力衰竭患者变时性反应发生了显著的改变，表现为静息心率增快，最大负荷心率下降，代谢-变时关系曲线的斜率下降。③自主神经功能受损［9］:变时功能不全患者心率变异性显著下降，提示自主神经功能的损害与变时性不良的发生呈正相关。④心肌缺血:心肌缺血是最早发现的变时性不良的原因，弗莱明汉心脏中心的研究［10］表明，变时功能不全与心肌缺血、冠状动脉粥样硬化性心脏病之间呈强相关性。缺血造成的室壁运动异常、心肌纤维化都与变时功能异常有关。⑤窦房结功能障碍:窦房结功能障碍者中合并变时性不良者多见，其表现为静息心率下降，运动时心率轻微升高，运动耐量减弱，运动停止后心率的恢复异常;国内邹操等［11］研究中发现右冠状动脉和(或)回旋支病变组的心脏变时性指数均低于前降支病变组，右冠状动脉和(或)回旋支病变的心脏变时功能明显比仅伴前降支病变者差，而窦房结动脉常常来自右冠状动脉或回旋支，这说明冠状动脉粥样硬化性心脏病患者变时功能不全可能与窦房结缺血有关。⑥抗心律失常药物的负性变时作用是引发变时性不良的重要基础或直接原因。⑦吸烟:Srivastava等［12］的研究发现吸烟合并变时功能不全者死亡危险度明显升高。

2 糖尿病与心率恢复异常

国外的研究证实，异常的心率恢复与代谢综合征、糖尿病的发生密切相关［13，14］;与空腹血糖、三酰甘油/高密度脂蛋白、血管内皮功能障碍、心脏自主神经病变等因素密切相关［15-17］。Jae 等［13］通过观察1813例健康男子运动试验中心率恢复值，对其进行7年左右的随访，结果发现心率恢复的减慢与糖尿病的发生密切相关。Seshadr等［15］通过观察1818例无冠状动脉疾病患者的心率恢复情况，发现心率恢复与空腹血糖明显相关。Nonaka等［17］的研究发现，静息心率、糖尿病等自主神经功能相关指标对心率恢复值有预测价值。

2.1 糖尿病患者心率恢复异常的原因 张玉红等［18］的研究发现，糖尿病患者的运动试验中心率恢复值明显小于非糖尿病者，运动停止后心率恢复是心脏自主神经调节的结果，故认为异常的心率恢复可能由自主神经功能失调引起。心脏自主神经病变是糖尿病的常见并发症，糖尿病引起心脏自主神经病变的机制可能为:①高血糖引起一系列的代谢障碍影响神经系统;②血管病变引起神经缺血;③自身免疫性损害;④神经生长因子缺乏［19］。高血糖引起多元醇途径的活跃，导致山梨醇的堆积，可直接损伤神经或因神经内膜血流降低引起神经缺血、缺氧。同时蛋白激酶C的激活可促使血管收缩，神经内膜血流降低。自由基的产生和氧化应激增强可引起血管内皮损伤，同时也降低了一氧化氮的生物利用度，产生过多一氧化氮会导致过亚硝酸盐的形成，从而影响血管内皮和神经元［20］。

糖尿病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素，糖尿病患者发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险比非糖尿病增加2～4倍。糖尿病的异常代谢状态，如慢性高血糖、胰岛素抵抗和血脂代谢紊乱，致糖基化终末产物的产生、炎性反应的增强、蛋白激酶的活化作用增强、血液中可溶性选择素和血管黏附分子增加、同型半胱氨酸分解代谢减弱、血小板活化产生大量的血栓素并易于聚集，最终导致内皮损伤、内皮细胞修复减慢、血小板黏附聚集、内皮源性舒血管物质减少或缩血管物质增加、冠状动脉张力增高、管腔缩小，使之易患动脉硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病，从而出现心肌缺血、心肌病变［21-24］。冠状动脉粥样硬化性心脏病导致心率恢复异常的机制目前尚不清楚。有研究［10］认为，冠状动脉粥样硬化性心脏病使得心肌供血不良、心肌电生理紊乱、导致交感神经和迷走神经张力异常、均衡性失调，从而影响心率恢复。

如上所述心率恢复的减慢与心肌缺血、心肌病变、心脏自主神经病变密切相关，而糖尿病患者易并发冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏自主神经病变，因此糖尿病患者中异常的心率恢复较多见。

2.2 检测糖尿病患者心率恢复异常的意义 许多研究证实，心率恢复异常可以作为预测心血管疾病发生和冠状动脉粥样硬化性心脏病全因病死率的独立预测因子［1-4］。但是目前也有些研究发现心率恢复值与冠状动脉病变无明显相关性。Nonaka等［17］通过观察114例拟诊冠状动脉粥样硬化性心脏病的男性患者的单光子发射计算机成像技术心肌灌注成像结果和心率恢复值，发现心率恢复值与心肌缺血无明显相关性。Kizilbash等［25］研究也发现，心率恢复减慢与18～30岁的青年人冠状动脉粥样硬化的发生无关。

目前针对糖尿病患者进行的心率恢复研究相对较少，Cheng等［26］2003年观察分析2333例糖尿病患者的运动试验后5 min心率恢复情况(根据心率恢复程度将其分为4组:HRR＜55次/min为一组;55≤HRR≤66次/min为二组;67≤HRR≤75次/min为三组;HRR＞75次/min为四组，并对其进行15年左右的随访，结果发现心率恢复减慢最明显的糖尿病患者病死率及全因病死率均较高，提示运动试验中心率恢复可作为糖尿病患者心血管事件发生及全因病死率的预测因子。Chacko等［27］观察890例2型糖尿病患者运动试验中的心率恢复值及心血管事件的发生情况，结果发现心率恢复减慢的糖尿病患者心血管事件的发生率及全因病死率较高。Georgoulias等［28］通过观察糖尿病患者的单光子发射计算机成像技术心肌灌注成像结果和心率恢复值，发现糖尿病患者异常的心率恢复与心血管事件密切相关。心率恢复预测糖尿病患者心血管事件、全因病死率的机制可能与糖尿病时自主神经功能紊乱，迷走神经活性降低而交感神经的活性增强所致［4，9］。

Linda等［9］通过比较分析20例心率恢复减慢患者的自主神经功能，结果发现异常的心率恢复与迷走神经活性的降低及交感神经活性的增强密切相关。Ushijimna等［29］通过比较52例心肌梗死患者运动试验中心率恢复情况及运动中肾上腺素、B型利钠肽、乳酸的血浆水平，发现心率恢复异常的心肌梗死患者肾上腺素、B型利钠肽、乳酸的血浆水平较高，提示心率恢复异常与交感神经的过度激活密切相关。目前研究表明，运动结束后1 min的心率下降速度较快，这是迷走神经活性恢复的结果，运动结束后2 min内交感神经活性的降低及迷走神经活性恢复共同作用导致心率下降［30］。心脏自主神经病变时最先波及迷走神经，而迷走神经活性恢复在早期心率恢复的过程中占主导地位。因此运动中的心率恢复可作为检测早期心脏自主神经病变的指标。

综上所述，冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏自主神经病变是糖尿病常见的并发症，也是影响运动试验中心率恢复的重要因素。异常的心率恢复反映心肌缺血、心肌病变、心脏自主神经病变，在预测糖尿病患者心血管事件的发生率及病死率方面有重要价值。因此早期检测糖尿病患者运动试验中心率恢复，将有助于降低糖尿病患者心血管病的发生率及病死率，同时可能为糖尿病患者心血管事件的筛查、诊断提供新的途径和策略。

［1］Tang YD，Dewland TA，Wencker D，et al.Post-exercise heart rate recovery independently predicts mortality risk in patients with chronic heart failure［J］.J Card Fail，2009，15(10):850-855.

［2］Jouven X，Empana JP，Schwartz PJ，et al.Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death［J］.N Engl J Med，2005，352(19):1951-1958.

［3］Kubrychtova V，Olson TP，Bailey KR，et al.Heart rate recovery and prognosis in heart failure patients［J］.Eur J Appl Physiol，2009，105(1):37-45.

［4］Ghaffari S，Kazemi B，Aliakbarzadeh P.Abnormal heart rate recovery after exercise predicts coronary artery disease severity［J］.Cardiol J，2011，18(1):47-54.

［5］郭继鸿.心脏的变时性［J］.临床心电学杂志，2003，12(4):267-276.

［6］Desai MY，De la Peña-Almaguer E，Mannting F.Abnormal heart rate recovery after exercise as a reflection of an abnormal chronotropic response［J］.Am J Cardiol，2001，87(10):1164-1169.

［7］O'Neill JO，Young JB，Pothier CE，et al.Severe frequent ventricular ectopy after exercise as a predictor of death in patients with heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44(4):820-826.

［8］Gentlesk PJ，Markwood TT，Atwood JE.Chronotropic incompetence in a young adult:case report and literature review［J］.Chest，2004，125(1):297-301.

［9］Linda RD，Solange A，Itaik P，et al.Evaluation of autonomic function underlying slow postexercise heart rate recovery［J］.Med Sci Sports Exerc，2006，38(12):2095-2101.

［10］Lauer MS，Okin PM，Larson MG，et al.Impaired heart rate response to graded exercise:prognostic implications of chronotropic incompetence in the Framingham Heart Study［J］.Circulation，1996，93(8):1520-1526.

［11］邹操，刘志华，杨向军，等.平板运动试验中冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心脏变时功能不良临床意义［J］.江苏医药，2006，32(4):362-363.

［12］Srivastava R，Blackstone EH，Lauer MS.Association of smoking with abnormal exercise heart rate responses and long-term prognosis in a healthy，population based cohort［J］.Am J Med，2000，109(1):20-26.

［13］Jae SY，Carnethon MR，Heffernan KS，et al.Heart rate recovery after exercise and incidence of type 2 diabetes in men［J］.Clin Auton Res，2009，19(3):189-192.

［14］Sung J，Choi YH，Park JB.Metabolic syndrome is associated with delayed heart rate recovery after exercise［J］.J Korean Med Sci，2006，21(4):621-626.

［15］Seshadri N，Acharya N，Lauer MS.Association of diabetes mellitus with abnormal heart rate recovery in patients without known coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2003，9(1):108-111.

［16］Shishehbor MH，Hoogwerf BJ，Lauer MS.Association of triglyceridee-to-HDL cholesterol ratio with heart rate recovery［J］.Diabetes Care，2004，27(4):936-941.

［17］Nonaka A，Shiotani H，Kitano K，et al.Determinants of heart rate recovery in patients with suspected coronary artery disease［J］.Kobe J Med Sci，2007，53(3):93-98.

［18］张玉红，李贵双，李海德.糖尿病与冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心率恢复异常及其对冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊断价值［J］.山东大学学报，2009，47(12):9-12.

［19］Vinik A I，Maser RE，Mitchell BD.Diabetic autonomic neuropathy［J］.Diabetes Care，2003，26(5):1553-1579.

［20］Hoeldtke RD，Bryner KD，McNeill DR，et al.Nitrosative stress，uricacid，and peripheral nerve function in early type 1 diabetes［J］.Diabetes，2002，51(9):2817-2825.

［21］Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.Executive summary of the third report of the national cholesterol education program(NCEP)expert panel on detection，evaluation，and treatment of high blood cholesterol in adults(adults treatment panel il1)［J］.JAMA，2001，285(19):2486-2497.

［22］Goraya TY，Leibson CL，Palambo PJ，et al.Coronary arteriosclerosis in diabetes mellitus［J］.J Am Coll Cardiol，2002，40(5):946-953.

［23］Yamagishi S，Inagaki Y，Okamoto T，et al.Advanced glycation end product induced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocle chemoattmctant protein-1inhumancultured mesangial cells［J］.J Biol Chem，2002，277(23):20309-203l5.

［24］Ohgami N，Miyazaki A，Sakai M，et al.Advanced glycation end products(AGE)inhibit scavenger receptor class B typeⅠ-mediated reverse cholesterol transport:a new crossroad of AGE to cholesterol metabolism［J］.J Atherescler Thremb，2003，10(1):1-6.

［25］Kizilbash MA，Carnethon MR，Chan C，et al.The association of heart rate recovery immediately after exercise with coronary artery calcium:the coronary artery risk development in young adults study［J］.Clin Auton Res，2007，17(1):46-49.

［26］Cheng YJ，Lauer MS，Earnest CP，et al.Heart rate recovery following maximal exercise testing as a predictor of cardiovascular disease and all-cause mortality in men with diabetes［J］.Diabetes Care，2003，26(7):2052-2057.

［27］Chacko KM，Bauer TA，Dale RA，et al.Heart rate recovery predicts mortality and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes［J］.Med Sci Sports Exerc，2008，40(2):288-295.

［28］Georgoulias P，Demakopoulos N，Orfanakis A，et al.Evaluation of abnormal heart-rate recovery after exercise testing in patients with diabetes mellitus:correlation with myocardial SPECT and chronotropic parameters［J］.Nucl Med Commun，2007，28(3):165-171.

［29］Ushijima A，Fukuma N，Kato Y，et al.Sympathetic excitation during exercise as a cause of attenuated heart rate recovery in patient with mycardial infarction［J］.J Nippon Med Sch，2009，76(2):76-83.

［30］Goldberger JJ，Le FK，Lahiri M，et al.Assessment of parasympathetic reactivation after exercise［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290(6):H2446-H2452.