一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制及治疗进展

何家礼（综述），许健瑞（审校）

（1.柳州医学高等专科学校第二附属医院急诊科，广西柳州 545006;2.柳州医学高等专科学校临床教研室，广西柳州 545006）

一氧化碳是一种无色、无味、无刺激性的窒息性气体，机体短时间过量吸入可引发急性中毒，致机体多系统损害，以脑组织损害尤为严重。急性一氧化碳中毒急救治疗恢复后，经过数天至数周（2～60 d）表现正常或基本正常的间歇期（假愈期），再次出现神经精神异常，症状表现以急性痴呆为主，有精神意识、大脑皮质局部、锥体及锥体外系功能障碍，临床上称为一氧化碳中毒迟发性脑病（delayed encephalopathy after acute corbon monoxide poisoning，DEACMP），占急性一氧化碳中毒的10%～30%，占重症一氧化碳中毒的 50%［1］。多年来，基础和临床各个领域针对DEACMP的发病机制开展了大量研究，并提出多种理论，但目前仍不明确，且无特效疗法，一旦发生，其伤残率和病死率均很高，故早期的防治尤为重要，现结合文献就该病的发病机制及治疗进展的相关研究综述如下。

1 发病机制

1.1 缺血缺氧、微血栓机制 急性一氧化碳中毒时，一氧化碳与血红蛋白的结合力是氧与血红蛋白结合力的200～250倍，一旦结合就难以分解，因此不仅降低了血红蛋白的携氧能力，而且过度换气导致的呼碱进一步降低氧在组织内的解离，加重细胞缺氧。另外，一氧化碳与血液外的含铁蛋白质肌红蛋白、细胞色素a、细胞色素P450、氧化氢酶、过氧化物酶、一氧化氮合酶等也有很高的亲和力，能发生可逆性结合，直接引起细胞缺氧［2］。中枢神经系统对缺氧最为敏感，脑组织缺血、缺氧可致局部血管内皮细胞损伤脱落，血小板黏附及聚集活性增加，白细胞黏附分子表达增加，脱落的血小板及白细胞均可使血管腔狭窄，引起脑梗死、脑水肿及广泛性的坏死和神经细胞脱髓鞘，其中以大脑白质和基底核及苍白球受损最严重。这种继发的血管病变所需的时间，大体与“假愈期”一致［3］。

1.2 自身免疫机制 近年来研究发现，免疫反应是发生迟发性脑病的一种重要损伤机制，国内外均有报道。Thom 等［4，5］认为，DEACMP 与一氧化碳中毒后出现的髓鞘碱性蛋白变性、脂质过氧化产物丙二醛产生以及血浆中的髓过氧化物酶活化等，最终导致巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞浸润、中性粒细胞和血小板聚集，从而引发免疫反应。同样，赵天智等［6］的研究也提示，CD4+T淋巴细胞介导的免疫可能参与了DEACMP的神经元损伤过程。

1.3 再灌注损伤与自由基、钙超载机制 有学者认为，再灌注损伤中自由基和钙超载的变化可能参与了DEACMP的某些病理损伤过程。研究发现［7］，DEACMP的某些病理生理变化和缺血/再灌注损伤十分类似，再灌注过程中产生大量的自由基是造成脑部缺血损伤的一个主要因素。实验证实，一氧化碳中毒后脑细胞中过氧化物质、活性氧自由基等显著增加，谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶、维生素E等含量明显减少，大量自由基使细胞膜脂质过氧化反应增强，并引起线粒体功能障碍，导致细胞严重受损或死亡。此外，再灌注损伤中，细胞内钙离子的浓度与细胞受损程度呈正相关，细胞内钙超载可造成线粒体功能障碍，促进膜磷脂水解使细胞膜及细胞器受损，从而引起细胞的不可逆损伤。而反复使用高压氧极似缺血/再灌注过程，可使体内的氧自由基生成增加［8］，由于自由基可造成所有细胞生物膜的损害，因此该学说难以解释“假愈期”和DEACMP损害主要集中在神经纤维髓鞘等现象。

1.4 一氧化氮介导的损伤机制 一氧化氮是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸所形成的一种新的自由基和神经递质，NOS是一氧化氮体内生物合成的主要限速酶，分为神经元型NOS、内皮型NOS和诱导型NOS三种类型。研究表明［9］，不同来源的一氧化氮在急性一氧化碳中毒后不同时期的损伤效应可能不同，神经元型NOS的表达上调在一氧化碳中毒后最早出现，其来源的一氧化氮可能参与介导一氧化碳中毒后缺氧缺血早期神经损伤。而诱导型NOS的表达必须通过内毒素、白细胞介素1等体液因子诱导生成，一旦被激活，意味着将有大量一氧化氮在相对较长时间内产生，并在神经元型NOS来源的一氧化氮造成神经元损伤的基础上进一步加重神经元的损害，并介导迟发性神经元损伤。目前，一氧化碳中毒血浆中一氧化氮的变化报道仍有争议。Harry等［10］和 Thom 等［11］报道一氧化碳中毒大鼠血浆中一氧化氮水平增高。而曲爱君等［12］及张永和等［13］报道的结果却与之相反。其原因有待于进一步研究。

1.5 细胞凋亡机制 凋亡又称为程序性细胞死亡。实验表明［14，15］，急性一氧化碳中毒后，凋亡参与脑细胞的损伤过程，并导致迟发性神经损伤，其主要发生在海马、大脑皮质及纹状体内。细胞凋亡在重度中毒后3 d尤为明显，5～7 d达高峰，凋亡的高峰时间与迟发性脑损伤发生的时间极为一致，当神经元大量凋亡丢失时，神经系统症状突显出来［14］。

1.6 兴奋性氨基酸机制 谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸主要作用于突触后受体，急性一氧化碳中毒后它在脑中的浓度明显增加，并通过细胞内钙超载来介导其神经毒性作用，给予谷氨酸的受体抑制剂可抑制一氧化碳中毒小鼠海马的神经变性，提示谷氨酸在DEACMP中的确有一定的作用［16］。

2 治疗进展

对于DEACMP的治疗目前仍处于临床探索阶段，至今尚无单一特效的救治。原则是针对上述可能的发病机制采取综合措施，早期诊断和防治，阻断缺氧引起的病理基础，促进受损脑组织结构与功能的恢复，从而降低伤残率和病死率。

2.1 高压氧治疗 高压氧为临床主要治疗方法，应用于急性中毒的早期，尤其是重度一氧化碳中毒的抢救有较明确的理论基础。有文献报道，高压氧联合药物治疗DEACMP疗效明显，早期应用疗效更佳［17-20］。其相关机制:①通过增加血氧含量，提高组织氧供，改善血管通透性，减少渗出和脑水肿，阻断脑缺氧和脑水肿的恶性循环;②提高脑组织局部氧浓度、阻止脂质过氧化和白细胞向脑微血管内皮细胞的黏附、加速失活的细胞色素氧化酶再生;③促进血管成纤维细胞的分裂、增生，胶原纤维的形成，促进侧支循环的建立;④降低血液黏度，减少无氧酵解，减少血小板聚集等。另外，有建议对无高压氧设备的单位或高压氧治疗有禁忌时，可考虑采用紫外线照射血液并充氧疗法亦有良好效果。目前对使用高压氧治疗DEACMP仍存争议，反复使用高压氧可出现类似缺血/再灌注过程的病理变化，且可能使体内的氧自由基生成增加，加重脑组织损害 。故有部分学者认为使用的理论依据不充足，并有建议尽可能不用或仅短时间内常规鼻导管给氧，避免重复使用［21-22］。

2.2 降低血液黏度、改善脑循环、营养神经细胞治疗 一氧化碳中毒后常致脑微循环障碍，形成微血栓，严重者出现迟发性脑病，常见于老年人。临床上常使用低分子右旋糖酐、丹参或川芎嗪注射液治疗DEACMP，可降低血液黏度，改善脑循环，对防治DEACMP有十分积极的作用。且在中毒早期同时给予脑活素、胞二磷胆碱、三磷酸腺苷、烟酸、维生素C、维生素E等营养神经细胞及改善脑代谢药物治疗效果更佳。

2.3 解除脑水肿和降低颅内压 脑水肿常出现在急性一氧化碳中毒后2～4 h、24～48 h达高峰，故及早应用高渗脱水剂、大剂量糖皮质激素、利尿剂等可促进脑血液循环，维持呼吸循环功能，有助于防治脑水肿。但需注意的是，长时间使用脱水剂，可使血液浓缩，血黏度增高，加重脑循环障碍，不利于DEACMP的恢复。

2.4 自由基清除剂、钙通道拮抗剂 钙超载及自由基所引发的脂质过氧化作用均参与了脑组织损伤的过程。因此，于急性中毒早期给予维生素C、维生素E、泛癸利酮、超氧化物歧化酶等抗氧化剂及自由基清除剂依达拉奉治疗有助于防治DEACMP。而钙通道拮抗剂尼莫地平对缺血性脑损伤有良好的保护作用，有研究者发现尼莫地平能显著降低一氧化碳中毒小鼠急性期病死率和总病死率，并改善中毒所致的学习记忆能力的损伤，避免海马神经元延迟性死亡，阻遏单胺氧化酶活性的异常升高［23］。有人在临床上将其与前者联用，效果显著［24］。

2.5 对症支持治疗 DEACMP的病程较长，常伴有精神和锥体外系症状，积极合理的临床治疗有助于缩短病程，改善预后。对频繁抽搐、极度烦躁不安者使用安定等抗惊剂;肌张力增高者使用安坦、美多巴等。治疗和护理上注意水电解质平衡，保证充足营养，积极治疗并发症，防治感染，充分休息，避免各种精神刺激和意外事件的发生。此外，条件允许者可辅予心理治疗等，均有利迟发脑病的恢复。

3 展望

目前有关DEACMP发病机制研究仍集中在脑组织缺血缺氧、免疫反应、自由基损伤、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡等研究上，DEACMP显然是多种因素作用的结果，这些因素虽可能参与了迟发脑病的发病过程，却仍不能对其发生、发展的机制提出满意的解释。近年来，在哺乳类动物实验研究中发现，脂肪源性干细胞移植可减少颅脑损伤动物神经细胞的凋亡，有助于神经功能恢复。可以相信随着DEACMP动物模型制备的日益成熟，这方面的研究必将不断深入，从而给临床治疗提供可靠的理论依据，进一步提高DEACMP防治水平。

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