口服胰岛素制剂的优势与研究进展*

奚炜，鲁憬莉，向明

(1.湖北省宜昌市第一人民医院药剂科，443000;2.华中科技大学同济医学院药学院药理教研室，武汉430030)

据世界卫生组织计算，2010年全球糖尿病治疗药物及装置的销售额超过400亿美元，其中胰岛素制剂占35%，即140亿美元，以后还将继续增长。作为治疗糖尿病最有效和持久的的降糖药，胰岛素自从被应用于临床，不断产生大量的衍生物和许多先进的给药装置，但是给药途径一直较为单一，除了注射给药，口腔吸入和口服给药更多见于实验报告[1]，极少有品种应用于临床，如Generex公司利用RapidMist device技术生产的胰岛素喷雾仅在少数几个国家上市。口服胰岛素药物能够在一定程度上模拟人体正常胰岛素的分泌和吸收路线，即通过门静脉并以肝脏为直接目标。建立有效的口服胰岛素剂型除了降低医疗装置的使用费用外，对加强患者的用药依从性与便利性，体现口服给药在生理方面的特点等都有重要意义。全球已有几家公司开发了相应技术平台，以保护胃肠道酶分解多肽和蛋白质，使其能在胃肠道顺利吸收。

近年来，胰岛素制剂的研究受到广泛的重视，在许多研究领域如生产、净化、注射胰岛素给药装置的改进取得了很大的进展，但是要实现口服胰岛素的使用以在药动学上模仿胰岛素的生理分泌，仍然是一个长期的目标。随着科学技术的发展，所要解决的主要问题有两个，一是克服胃肠道对胰岛素及其类似物的吸收屏障，二是保护胰岛素，使之不在胃肠道被破坏。笔者在本文阐述口服胰岛素制剂的生理优势以及目前口服胰岛素制剂的各种前沿技术。

1 口服胰岛素制剂的优势

通常情况下，胰岛素由胰岛β细胞分泌，经门静脉直接进入肝脏，人体分泌的胰岛素80%进入肝脏，并与胰岛素受体结合[2]。胰岛素在这个过程中产生明显的门静脉内外浓度梯度，门静脉中胰岛素的浓度是大循环的2.5～3.0倍。口服胰岛素制剂通过胃肠道吸收进入门静脉，可以直接参与肝脏对葡萄糖的代谢，能够精确模拟这种人体正常生理途径[3];另外口服胰岛素与传统的注射用胰岛素相比还有其他一些临床优势，包括减少高胰岛素血症、防范与全身胰岛素治疗相关的体质量增加和降低低血糖的风险。

肝、门静脉信号、葡萄糖等都可能刺激胰岛素分泌来调整葡萄糖的代谢[4]。对健康人来说，肝脏对于维护血糖在一个相对狭窄的正常范围内波动起着举足轻重的作用。摄入食物时，血糖受3种机制调节，包括抑制肝葡萄糖生成，刺激肝糖原摄取，并通过外周组织诱导对葡萄糖吸收。在餐后状态下，非糖尿病和糖尿病患者血糖的个体差异主要是因为糖尿病患者对肝葡萄糖抑制的失败，这主要是由于胰岛素不足或缺乏和胰高血糖素的分泌增加[5]。在空腹状态下，高血糖也是由于对肝葡萄糖生成抑制不足。肝葡萄糖的大量增加可以通过肝门静脉系统相对较小的胰岛素增量来控制，从而降低血糖。但传统的皮下注射给药后，体循环的胰岛素浓度显著高于肝门静脉系统，这会增加低血糖的风险，促进脂肪生成，并可能加剧胰岛素抵抗及治疗费用上升[6-8]。而口服胰岛素后，胰岛素直接通过门静脉进入体循环，降低体循环系统中胰岛素浓度，减少低血糖的风险。

肝脏在缓冲大量葡萄糖由门静脉进入体循环中的作用众所周知，但其在控制胰岛素进入血液循环速率方面的作用却易被人忽视。肝脏可改变从门静脉系统中提取胰岛素的水平，这种机制能对进入体循环的胰岛素进行调整，避免胰岛素及血糖浓度的峰谷值产生较大差异。众多的研究显示，通过肝门静脉系统的胰岛素给药能够降低血糖，减少血糖波动的不稳定性[9-10]。

另一方面，口服胰岛素和注射胰岛素不同的是在控制体质量方面。胰岛素是人体能量储备调节的重要激素，它可通过增加脂肪酸转运，促进脂肪细胞内中性脂肪合成并抑制其分解，促进葡萄糖摄取以及肌肉和肝脏的糖原合成，使肌肉、肝内蛋白质合成增加，在脂肪组织中引起脂肪沉积，从而导致肥胖。注射胰岛素使体循环胰岛素浓度增加，可导致1型和2型糖尿病患者体质量增加。1型糖尿病患者接受外源胰岛素剂量偏大时，易产生低血糖的饥饿感，致食量增加产生肥胖，2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，对外源性胰岛素不敏感，给予较大剂量胰岛素才能控制血糖，体质量亦随之增加[11]。

2 口服胰岛素制剂存在的问题

虽然口服胰岛素能够带来生理上优势，但是口服制剂本身为胰岛素给药带来一些问题。例如，药物的吸收速度和程度往往受食物的影响，餐前、餐后和空腹情况下药物的吸收大不一样。口服胰岛素的使用在这个方面很大程度上取决于药物传输系统的发展，甚至需要根据个体单独给药。

另一个问题是，所有的多肽和蛋白质转运平台的生物利用度还相当低。生物利用度根据个体间和个体自身的差异有很大不同。减少这种差异的共同方法就是调整胰岛素的使用量，虽然胰岛素的供应量和价格能够支持这种策略，但这种所谓合理的考虑对于胰岛素这个药物品种来说却不大合适。生物利用度低也意味着大量的胰岛素没有被吸收而停留在胃肠道，在胃肠道保留的胰岛素将由肽酶和蛋白酶降解。然而，口服胰岛素制剂长期用药的安全性尚不可知，因为胰岛素有促细胞分裂作用，相关的癌症如结肠癌的患病风险会增加[12-13]。最后，胰岛素本身不具毒性，但是药物转运系统所使用的辅料和吸收促进剂需要进行长期毒性研究和临床研究来考察其安全性[14]。

正如开头所述，胰岛素口服最常见也是目前关注最多的问题是胃肠对大分子吸收的屏障和酶的破坏，在这方面诸多公司和研究机构做了大量研究并取得了显著进展，但这些进展还需要长期临床研究的验证。另外产品化过程对这样一个全新的胰岛素给药制剂的标准及稳定性有待进一步完善。

3 当前口服胰岛素制剂的发展

为实现胰岛素口服给药，相关研究者已经做出了大量工作，但尚未真正实现完全意义上的临床使用。在许多领域技术的进步、胰岛素费用的降低及生物利用度的提高，使开发口服胰岛素的兴趣从来没有停止。

全球各地的许多公司正在开发的口服胰岛素基于不同技术平台，所有这些努力有相似性，如提供一种物理包裹形式的胶囊及类似物。此外，一些公司使用的一些特殊的装置提高药物跨膜运输，如爱尔兰的Merrion制药，利用其GIPET®平台提供大分子和多肽的跨膜转运，包括胰岛素。该GIPET系统是基于通过中链脂肪酸等修饰药物促进药物的吸收，胰岛素和其他辅料按一定比例混合后制成片剂，在十二指肠释放药物。该基质类似食品添加剂，并且在许多日常食物里均含有，长期使用的安全性得到了保证[15]。

印度的Biocon公司，继承Nobex公司的技术，正开发一种对胰岛素分子进行修饰的口服胰岛素制剂(IN-105)，特定的理化特性使其能抵御胃酶降解，并促进其吸收取得最大进展。这种产品是将胰岛素与短链甲氧基聚乙二醇衍生物结合，进行纯化后减压干燥形成的具有活性的粉状结晶，其剂量递增研究结果显示，IN-105安全，并能被2型糖尿病患者很好耐受，可呈剂量相关性地降低餐后2 h血糖，同时在所有剂量组均未观察到症状性低血糖事件。Biocon公司称，所有受试剂量组的C-肽值也被显著抑制，表明IN-105用药组患者的β细胞可能得以保留。IN-105对2型糖尿病的Ⅲ期临床研究在印度于2010底结束，并且已经开始了对1型糖尿病的临床研究，这个品种将是最有可能上市的口服胰岛素制剂[16-17]。

美国的Diasome公司，在肝靶向脂质体(hepaticdirected vesicle，HDV)转运胰岛素方面的研究也取得了很大进展。HDV-I由包合有胰岛素的脂质体(直径≤150 nm)，在脂质双层中有肝细胞靶向分子。靶分子引导位于脂质体中的胰岛素进入肝细胞，微量胰岛素即能产生显著作用[15]。

英国的Diabetology公司正在完善其AXCESSTM传输技术系统，这是一个含有药物、吸收促进剂、增溶剂的肠溶胶囊，允许药物在小肠的吸收。配方中的辅料是惰性的，长期使用安全无毒。该公司的10天重复剂量的口服胰岛素研究2型糖尿病患者16例达到理想效果[15]。在我国，这类制剂研究的很广泛并开始了多中心临床研究[18]，比较了口服胰岛素肠溶胶丸与中效胰岛素治疗2型糖尿病的多中心临床研究，结果显示，疗效相近时皮下注射制剂为口服胰岛素肠溶胶丸的13.23%，经过12周的治疗，两组患者均未发生严重不良事件，提示试验药物具有良好的耐受性和安全性。

美国Emisphere技术公司采用的是一种载体系统，设计低分子量化学实体，与蛋白质药物通过较弱的非共价键结合。通过改变蛋白质的构象，并提高其亲油性的载体，能够提高整个消化道上皮的吸收而使胰岛素有效进入血液循环[19]。

Oramed平台技术在对蛋白质进行保护的基础上与吸收促进剂结合，提高药物的转运。Oramed的防护剂、吸收促进剂都被证明长期安全有效。Oramed已完成第一阶段健康志愿者试验。结果显示，口服胰岛素及该系统其他辅助成分使用安全，耐受性良好，可有效降低葡萄糖和C肽[20]。

我国研究者除在胰岛素肠溶胶丸方面取得实质性进展外，在脂质体、乳剂、共聚物方面都取得了很大进展，但进入临床研究的不多，更多停留在实验阶段[21]。

4 结束语

口服胰岛素通过复制胰岛素分泌和吸收的生理线路，改善注射胰岛素所带来的血糖波动大、体质量增加等多种缺点。同时口服给药方式使糖尿病患者具有更好的依从性和更多的选择性，患者能更好地长期坚持和遵守药物治疗，调控血糖水平，提高生活质量。虽然目前口服胰岛素制剂仅少数进入临床研究，对口服胰岛素使用的优势无法观察体验，但对口服胰岛素制剂的研究已取得了很大的进步，同时为其他大分子和蛋白质类药物的口服给药设计建立了良好的平台。

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