白三烯受体拮抗剂治疗小儿咳嗽变异性哮喘的研究进展

李桂贤

广西北流市人民医院儿科 537400

咳嗽变异性哮喘(CVA)是哮喘的一种特殊类型,1972年G lauser最早提出CVA这一概念[1],此后又有其他名称如咳嗽型哮喘、隐匿型哮喘、过敏性咳嗽[2],是儿童慢性咳嗽最常见的原因,以持续性或反复发作咳嗽为主要症状而无喘息症状和体征。有报道,5%～6%的支气管哮喘患者出现典型的哮喘症状之前数年可以表现为咳嗽,儿童的患病率高于成年人[3],约占0.77%～5.0%[4]。CVA传统治疗是应用糖皮质激素,支气管扩张剂和抗组胺药治疗,但这些治疗均存在着不同程度的不良效应和依从性差的情况。随着对CVA发病机制研究的深入,白三烯受体拮抗剂(LTRAs)治疗CVA的效果得到了认可和重视,为治疗CVA提供了新的选择。本文就LTRA s治疗CVA的研究进展作一综述。

1 CVA的病因及发病机制

CVA的发病机制尚不清楚,多数认为与典型哮喘发病机制相似,可能与感染、遗传因素、环境及理化因素等有关,是一种由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性变态反应性炎症,以气道高反应性为特点[5,6]。目前认为,其气道高反应性是由于嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等释放炎症介质如白细胞介素、组织胺、内皮素等引起的气道慢性非特异性炎症。CVA的气道病理改变为炎症,即炎症细胞浸润,小血管充血渗出,支气管黏膜下肥大细胞活化,其黏膜水肿,上皮细胞脱落等表现与典型哮喘相似。支气管镜检发现,CVA患儿支气管黏膜上皮厚7.1μm,伴喘息的哮喘患儿厚约8.6μm,正常者仅为5.0μm,故支气管黏膜上皮增厚是CVA患儿气道重塑的一个病理特征,新近研究发现,CVA组SP免疫反应神经密度显著高于典型哮喘组及正常对照组,说明气道感受器神经异常可能与咳嗽受体的高反应性有关,这可能也是CVA的病理特征[7]。近年研究发现在介导哮喘发生的多种介质中,白三烯(LTS)是引发哮喘的一种重要炎性递质。它由嗜酸性粒细胞(Eos)、肥大细胞等炎性细胞合成并释放,能导致气道平滑肌收缩、黏液分泌和血管通透性增高。LTS参与哮喘发病三个基本病理改变过程,即气道阻塞、支气管高反应性和Eos聚集。Denburg等[8]研究发现哮喘急性发作期和发作后数周内,在肺泡液、血液和尿液内LTS含量上升。也有研究证实,白三烯能诱发哮喘患者气道和其他组织产生大量的前炎性反应,即平滑肌痉挛、血液改变、血浆渗出、黏液分泌和炎性细胞活化,因此,白三烯在哮喘发病机制中起到重要作用[9]。CVA是哮喘的一种潜在形式或是哮喘的先兆表现,表现为夜间和(或)清晨的发作性咳嗽,运动或哭闹时咳嗽加重,无感染征象,无喘息和哮鸣音。CVA之所以仅出现咳嗽而无喘息,目前有三种解释[10]:(1)CVA的咳嗽受体敏感性增高,且比典型哮喘具有更高的致喘阈值;(2)CVA的气道高反应性程度低于典型哮喘;(3)咳嗽受体主要分布在大气道,炎症介质的化学刺激和支气管收缩致气道机械性变形的物理刺激,均可作用于大气道的咳嗽受体,临床表现以咳嗽为主;相反,在缺乏咳嗽受体的小气道病变,临床表现则以喘息多见。临床特点主要表现为刺激性干咳,咳嗽较为剧烈,夜间咳嗽为其重要特征。引起夜间咳嗽的原因与气道高反应性、气道直径及气道炎症反应的周期性变化有关,其机制为[11]:(1)夜间氧自由基增加致支气管平滑肌收缩,气道直径变小;(2)迷走神经张力增加,导致气道痉挛和分泌物增多,炎性细胞及炎症介质夜间活跃;(3)与肺功能生理节律变化有关。

2 白三烯受体拮抗剂治疗CVA的依据及机制

目前,吸入性糖皮质激素是控制呼吸道炎性反应及防止呼吸道重塑的首选药物[12],与全身性使用糖皮质激素相比,吸入性糖皮质激素的全身性不良反应已明显减少,但部分患者吸入推荐剂量的糖皮质激素亦可引起不同程度的全身性不良反应,且个别哮喘患者即使吸入超过推荐剂量的糖皮质激素亦不能使哮喘症状得到控制,因此,开发既能有效控制呼吸道炎症性反应及呼吸道重塑的发生,又无明显全身性不良反应的抗哮喘药物成为目前哮喘防治药物发展的重要方向。且已证实,白三烯是哮喘发病机制中最重要的炎症介质之一,其受体拮抗剂对部分哮喘患者具有肯定的临床疗效,对部分激素无效和效果差的患者有效,和吸入性糖皮质激素合用有协同作用,可以减少吸入糖皮质激素的剂量能有效控制哮喘症状,改善肺功能,减少哮喘急性发作,减少患者急诊和住院天数。由于白三烯中主要致病成分为半胱氨酰白三烯(cysLT1),故阻断白三烯的作用就能有效的控制并预防哮喘发作。白三烯受体拮抗剂目前已上市的有孟鲁司特、扎鲁斯特和普仑鲁司特,其中孟鲁司特是一种强效选择性白三烯受体拮抗剂,能与人体呼吸道中cysLT1受体高度选择性结合,从而阻断白三烯的病理作用,即通过阻断cysLT1与存在于各种细胞表面的受体结合,使cys-LT1的致炎效果被中断,从而减轻黏膜水肿,气道分泌物增加,以缓解平滑肌痉挛,减少炎性细胞在气道壁的浸润,从而改善气道高反应性[13,14]。而这些作用主要通过以下机制来完成[15～17]:(1)抑制呼吸道Eos炎性反应,能降低cysLT1诱导的黏附分子Mac-1表达和 Eos游走迁移,抑制白三烯 D4(LTD4)刺激的增殖和活化,减少气道 Eos浸润;(2)抑制炎性反应介质和细胞因子释放,包括IL-5、IL-13、血管细胞黏附分子、IgE的产生和分泌,起抗感染作用;(3)改善肺功能,降低呼吸道高反应性;(4)抑制呼吸道 LTD4释放;(5)抑制呼吸道重塑。王华等[18]研究表明,白三烯拮抗剂能显著抑制哮喘患者血清IL-5水平,减轻哮喘呼吸道阻塞和呼吸道高反应性的程度,减少哮喘发作次数,改善哮喘症状以及减少肾上腺素能受体激动剂吸入次数。最近有人研究发现[19],孟鲁司特还可降低小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的蛋白水平。

3 白三烯受体拮抗剂临床应用及效果评价

白三烯受体拮抗剂是近10年来发展起来的一类新型非类固醇类抗炎药,国内外已先后用于治疗哮喘、毛细支气管炎及过敏性鼻炎,且取得了良好效果。国外研究显示孟鲁司特治疗CVA有较好疗效[20,21]。一项在全世界范围内93个研究中心的大型随机对照临床试验,儿童口服4mg/d孟鲁司特12周与口服安慰剂相比,显示该药能明显抑制中度持续性哮喘,白天、夜间症状,β受体激动剂的应用,有哮喘症状的天数,外周Eos等均有显著差异[22]。国内诸多研究已经证实,孟鲁司特治疗小儿CVA疗效肯定,不良反应少,患者依从性好。叶国英等[23]对52例患儿随机分为治疗组32例、对照组20例,治疗组在对照组综合治疗(每天普米克令舒0.5mg雾化吸入,氯雷他定糖浆口服)的基础上加用孟鲁司特治疗,其总有效率为 93.8%,优于对照组的55.0%。贾军峰[24]收治246例CVA患儿,分别予以孟鲁司特(126例)、糖皮质激素(120例)治疗,结果前者总有效率为94.44%,后者为94.16%,显示孟鲁司特治疗CVA能达到吸入糖皮质激素的效果。贾晓琴[25]对43例CVA患儿在盐酸丙卡特罗和酮替芬治疗的基础上加用孟鲁司特治疗,有效率为90.70%,效果优于盐酸丙卡特罗和酮替芬治疗对照组。郭呈芳[26]对60例患儿在基础治疗(吸入丙酸倍氯米松及支气管扩张剂)的同时予以孟鲁斯特口服,总有效率达98.33%,优于基础治疗的对照组(P＜0.05),认为孟鲁司特与β2受体激动剂及肾上腺皮质激素有协同作用。孙利群等[27]也观察到,孟鲁司特联合β2受体激动剂(盐酸班布特罗)治疗儿童CVA明显优于使用酮替芬联合盐酸班布特罗治疗,疗效也与吸入糖皮质激素联合盐酸班布特罗治疗无明显差异,但孟鲁司特在安全性、方便性和依从性上明显优于激素类药物。何智敏及郭庆娟等[28,29]的研究也得出同样的结果。最近一些学者注意到,小剂量激素治疗的同时加用孟鲁司特治疗可更明显改善哮喘症状[30]。研究已证实糖皮质激素主要作用于炎症的起始阶段,而白三烯拮抗剂主要作用于炎症的迟发阶段,能抑制速发相,降低外周血Eos数量,降低呼出气中的一氧化氮,并与吸入糖皮质激素对 Eos有互补作用。国内多篇文献[31～34]报道孟鲁司特联合布地奈德气雾剂治疗CVA,显示两者合用较单用激素能更有效控制哮喘发作,可进一步改善肺功能,同时,两药合用可以影响炎症的双重路径,不仅可阻断皮质激素敏感递质,也可以阻断皮质激素不能抑制的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的作用[35]。此外,杨逊[36]应用孟鲁司特联合抗组胺药开瑞坦治疗小儿CVA 60例,总有效率达96.67%,显示孟鲁司特除可快速高效阻止组胺与H 1受体结合外,还有抗过敏和抗炎等方面的效应。黄凤毛等[37]观察孟鲁司特对CVA血液流变学及血清IL-8、IL-10水平的影响,显示该药可以改善血液流变学以改善患者肺功能的变化,缓解气道炎症,减少激素及β2受体激动剂用量,对CVA患者临床疗效肯定及有较好的预防作用。

综上所述,白三烯及其受体拮抗剂在CVA的发病及治疗的研究已取得突破性进展,为临床治疗CVA提供了一种安全、有效的方法,诸多研究已表明,白三烯受体拮抗剂对控制CVA症状、减少复发率具有其他药物无法比拟的作用。随着白三烯在CVA发病机制中的作用逐渐被弄清楚,白三烯受体拮抗剂在防治CVA将扮演更加重要的角色。然而,对白三烯拮抗剂的远期疗效及其对皮质激素的协同作用仍需积累更多资料,是今后研究的重要课题。

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