临床常用口服缓控释制剂的释药原理与服用要点

钱 卿，谢云芬

常州市第一人民医院 药剂科中心药房，常州 213001

近年来，药品剂型不断优化改进，其中缓控释制剂就是重要的研究方向之一。缓控释制剂的特点在于:血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，使血药浓度较长时间内维持在有效浓度范围内，可使半衰期短的药物减少给药频次，提高患者的顺应性，尤其适合需长期服药的慢性病患者，因此缓控释制剂已被广泛应用于临床。

在口服缓控释制剂中，临床上较为多见的给药系统包括骨架型、渗透泵型、膜控型等几大类。本文针对以上几类缓控释制剂的释药原理和进展作一简述，且扼要地阐述常用缓控释药品的原理和使用注意事项。

1 缓控释制剂释药原理

1.1 骨架型缓控释制剂

骨架型缓控释制剂是目前临床上使用较多的口服缓控释制剂之一，系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术。根据骨架材料的性质可分为:不溶性骨架片、溶蚀性骨架片、亲水凝胶骨架片、水溶性骨架片和肠溶性骨架片。

1.1.1 不溶性骨架片 不溶性骨架片的骨架材料为聚乙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙基纤维素（EC）和羟丙甲纤维素（HPMC）等不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。为调节释药速度还可加入电解质、糖类和亲水凝胶。此类片剂在胃肠道中不崩解，消化液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过极细的通道向外扩散。药物释放后完整的骨架随粪便排出。

1.1.2 溶蚀性骨架片 溶蚀性骨架片的骨架材料有巴西棕榈蜡、硬脂酸、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯等不溶于水、但在体内可被溶蚀水解的惰性脂肪或蜡类物质。这类片剂通过孔道扩散与溶蚀相结合来控制药物释放，并可加入亲水性表面活性剂或水溶性材料调节释药速度，常用的致孔剂有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、微晶纤维素、聚乙二醇类（PEG）等。

1.1.3 亲水凝胶骨架片 亲水凝胶骨架片是以聚合物或天然胶类为骨架材料制得的片剂，其骨架材料可分为纤维素衍生物、非纤维素多糖和多聚糖类以及乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等。其中果胶、壳聚糖、葡聚糖和多聚糖类具有其特殊的优越性:在消化道上部通常不被吸收，但可以被结肠的细菌降解；为天然物质，价格低廉，且安全性已得到证实，已作为药物辅料被多国药典收录。

亲水凝胶骨架片遇水或消化液后会膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度及凝胶的溶蚀速度，水溶性药物主要以药物通过凝胶层的扩散为主，而难溶性药物则以凝胶层的溶蚀为主；在释药过程中，由于伴随着骨架形状的改变，骨架材料的解析和溶蚀，凝胶层厚度即扩散路径的长度变化，其动力学过程比较复杂。

1.1.4 其他新型骨架片 一种新型的口服控制吸收系统 （oral controlled absorption system，OCAS）[1]片剂主要由聚环氧乙烷（PEO）形成凝胶，并加入一定量的聚乙二醇作为凝胶形成的加强成分，该片剂在胃肠道上端即迅速完全水合形成凝胶，当片剂到达水分很少的结肠段时，仍保持水化状态，故药物可以持续释放。

多层骨架片[2]则通常含有主药层和屏障层，较常见的是三层骨架片，上下两层均为屏障层，中间为边缘裸露在外的主药层。两个亲水性屏障层（H）夹疏水性主药层（M）为HMH型；两个屏障层分别是亲水性和疏水性则为HML型，可实现药物零级释放；或者两个屏障层都是疏水性（L）即是LML型。

Kim 等[3]设计的环形骨架片（donut-shaped tablet），将亲水性聚合物（PEO、HPMC等）、主药和其他辅料混合，用环形冲模直接压片。对于不溶性骨架，药物扩散的路径会随着溶出前沿的后移而延长，导致释放速率的下降，而中间孔的存在使得药物溶出途径增加，表面积增大，释药速度提高；对于可溶性骨架，释药面积也会随骨架的溶蚀而下降，内部孔径的同步扩大可以使得有效释药面积基本保持恒定，从而接近零级释放。

微型骨架片（mini-matrix tablet）将药物与骨架材料直接压成微片（直径＜3 mm），装入胶囊或包以不同的衣层再压片。微型骨架片增加了有效释药表面积，可增加难溶性药物的释放速度。Lopes等[4]用HPMC和EC作为控释基质，分别压制了以布洛芬为模型药物的微型片，在同一用量下，EC的布洛芬微型片能产生更好的缓释效果。

1.2 渗透泵型控释制剂

渗透泵型控释制剂是以渗透压为释药动力，以零级动力学为特征的一种制剂技术，通常由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成，可分为单室渗透泵片（EOP）和多室渗透泵片（MOP）。

EOP适合于大多数水溶性药物，由片芯和包衣膜组成。将药物和具有高渗透性的物质制成片芯后，用醋酸纤维素或乙基纤维素等不溶性聚合物材料包衣，形成半透性的刚性外膜，然后用激光或机械方式在膜上制成适宜孔径的释药小孔。EOP进入体内后，水分透过半透膜被片芯中的高渗透性物质吸收，产生高渗透压，药物的溶液或混悬液在渗透压差的推动下被挤出释药小孔。渗透压活性物质包括氯化钠、硫酸镁、硫酸钾、甘露醇、乳糖、葡萄糖的不同混合物。

MOP适用于制备水溶性过大或难溶于水的药物，一般至少由两室构成:药室和动力室。药室由药物和适当的辅料组成，动力室由促渗透聚合物及渗透压活性物质组成。促渗透聚合物具有遇水膨胀或溶胀的特性，膨胀后体积可增加2～50倍，是药物释放主要的推动力，常用相对分子量为3000～5000000的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，相对分子量为1万～36万的PVP，相对分子量为20万～500万的聚氧乙烯、阴离子水凝胶等。

近年，通过研究渗透泵控释制剂中影响药物释放速率的因素，在辅料的选用方面有了新改进。武晓景等[5]将盐酸奈福泮(nefopam hydrochloride，NFP)与PVP、乳糖混合压制片芯，制成单层高分子渗透泵，以醋酸纤维素、PEG400、过氧化二丁酯（DBP）的丙酮溶液为包衣液，喷雾速率为5 mL·min-1，包衣温度40℃，包衣锅转速38 r·min-1，制备了NFP微孔渗透泵型控释片。王汝兴等[6]将酮基布洛芬-聚乙烯吡咯烷酮（1∶5）固体分散物与羧甲基纤维素钠和氯化钠分别过80目筛，混合均匀后全粉末直接压片，以5%醋酸纤维素丙酮溶液加入1%PEG6000作致孔剂及增塑剂作包衣液，在滚转包衣锅中包衣，制得酮基布洛芬单室渗透泵片，药物释放基本符合Higuchi动力学模型。这种片剂用高分子材料替代小分子水溶性物质作为渗透活性物质，当水分渗入片芯后，高分子材料迅速水化，与药物形成有一定粘度的均匀混悬液，并利用高分子材料溶解时产生的溶胀压和渗透压使混悬液从释药小孔中释放。此外，利用羟丙基-β-环糊精能够改善盐酸氨溴索溶解度的特性，将环糊精包合技术应用于渗透泵制剂，从而简化了盐酸氨溴索渗透泵制剂的制备方法。

1.3 膜控型缓控释制剂

膜控型缓控释制剂是在普通片剂外包以具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物薄膜，如醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物等，使得药物从包衣膜内部缓慢扩散，主要由包衣膜来控制药物释放速率的一类制剂。

1.3.1 微孔膜包衣片 微孔膜包衣片是用在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物质作为致孔剂，甚至将药物加在包衣膜内，既是致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液在普通片剂上包衣制得。Garg等[7]以不同浓度比例的醋酸纤维素和丙三醇为薄膜包衣材料，对硝苯地平片芯进行包衣，结果表明该包衣片的药物释放符合零级动力学模型，而药物溶出不受pH和溶出介质的影响。Marucci等[8]使用羟丙纤维素（HPC）调节 EC 包衣的释放，当 EC∶HPC=80∶20 时，制得零级释放的琥珀酸美托洛尔缓释微丸。但使用亲水性高分子材料作致孔剂时，其致孔和渗漏作用并不彻底，与包衣材料之间还存在复杂的相互作用，可能引发稳定性问题。Siepmann等[9]采用了一种新的共聚物PVA-PEG作水溶性致孔剂，它与Aquacoat乙基纤维素分散体（ECD）具有良好的相容性，长时间混合搅拌也无聚沉产生，少量的聚乙烯醇 （PVA）-PEG（0～20%）即可有效调节药物释放。刘辉等[10]采用超临界流体技术，以40℃、20 MPa的超临界二氧化碳作为介质，以布地奈德-聚氧乙烯N750（1∶10，W∶W）形成的固体分散体作为含药片芯，醋酸纤维素作为膜材，PEG 400作为增塑剂，以能被结肠菌群分泌的糖苷酶特异性生物降解的壳聚糖作为致孔剂进行包衣，制得了菌群触发型结肠靶向微孔膜（microbially triggered colon-targeted microporous semipermeable membrane，MTCT-MSM）定位片，不仅起缓释作用，还表现出显著的结肠靶向性特点。

1.3.2 肠溶膜控释片 肠溶膜控释片是将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包含药糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释放起到速释作用，肠溶衣片芯进入肠道后，肠溶衣膜溶解，药物释放。

1.3.3 膜控释小片 膜控释小片是将药物和辅料压制成小片，其直径仅约3 mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊中。每粒胶囊可装几片至20片不等，同一胶囊内的小片可包上具有不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。此类制剂无论在体内还是体外均可获得恒定的释药速率。

2 常用缓控释药物

2.1 心血管系统药物

硝苯地平控释片 （拜新同TM）:30 mg/片。 本品在24 h内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放，不受胃肠道蠕动和pH的影响。通常整片药用少量液体吞服，服药时间不受就餐时间的限制。有不可吸收的外壳，完整的空药片可在粪便中发现。正因为本品有不可变形的物质，因此胃肠道严重狭窄的患者应慎重使用，以免发生梗阻的症状。

琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克TM）:47.5 mg/片。本品为膜控型微丸压制片，由数百至数千个直径约为0.5 mm或更小的球型微丸组成，微丸内部为活性药物琥珀酸美托洛尔，外部由乙基纤维素外膜包裹而成，每个微丸均为独立的释放单元，故此种缓释片可以掰开服用，且一掰为二后每一部分仍保持稳定的缓释特性。该缓释片达到胃部后快速崩解，微丸分散于胃肠道巨大的表面上，体液经外膜渗入微丸内部溶解活性成分琥珀酸美托洛尔，形成饱和溶液，并以几乎恒定的速度持续向外释放约20h。当所有药物均溶解后，溶液被稀释成不饱和溶液，此时药物的释放速率逐步下降。普通倍他乐克片中，活性药物为酒石酸美托洛尔，而倍他乐克缓释片则采用的是琥珀酸美托洛尔，是由于琥珀酸美托洛尔的溶解度较低，从而显著延缓了溶解速度。本品应整片吞服或掰开服用，不能咀嚼或压碎，最好在早晨服用，用至少半杯的液体送服，同时摄入食物不影响其生物利用度。

单硝酸异山梨酯（ISMN）缓释胶囊（异乐定TM）:50 mg/粒。本药每个胶囊内约有100个小丸，每个小丸均为完整的药物释放系统。小丸外层即时释放量是30%的ISMN，内层维持量是70%的ISMN，是通过控释膜释放。外层30%的活性药物即刻释放可使血药浓度快速升高，而通过控释膜缓慢释放70%的维持量使得一天只需给药1次，并且避免了过高的血浓高峰。口服ISMN后，ISMN被胃肠完全吸收，生物利用度接近100%，异乐定长效胶囊的生物利用度为速释制剂的80%～90%，消除半衰期为4～5 h。通常每日一次，每次一粒，用适量温水整粒吞服，不可咀嚼。

单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多TM）:30 mg/片。此片剂为不溶性骨架片，药片可沿刻槽掰开，服用半片。整片或半片服用前应保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。服药时间宜在清晨，药物的释放和吸收不受pH和摄食的影响，应注意剂量个体化，根据临床反应做出相应调整。依姆多内不溶性的基质成分通常经肠蠕动时可崩解，偶尔片剂可能通过胃肠道会保持完整，但活性成分均已释放出来。依姆多采用一天一次的给药方式可以获得一个低血药浓度的间期，从而减少耐药性发生的风险。

非洛地平缓释片（波依定TM）:2.5 mg/片或5 mg/片。吲哒帕胺缓释片（纳催离TM）:1.5 mg/片。两种药品均为亲水性凝胶骨架片，应整片药用水吞服，且不能掰、压或嚼碎。最好在早晨服药。波依定宜空腹口服或食用少量清淡饮食，因高脂餐或碳水化合物饮食时，血药峰浓度（Cmax）会增加60%，药时曲线下面积（AUC）未见改变。

此外，心血管系统的缓控释制剂还包括:盐酸维拉帕米缓释片（盖衡TM，0.12 g）、盐酸地尔硫缓释片（恬尔新，90mg）、阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林TM，0.1 g）等，这些药物均应整片（或粒）服用，不可掰开、咀嚼或压碎。

2.2 消化系统药物

质子泵抑制剂（PPIs）是消化系统药物中一大类重要的药物，在治疗消化性溃疡（PU）、胃食管反流病（GERD）、Zollinger-Ellison综合征、幽门螺杆菌感染、上消化道出血和预防非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤等酸相关性疾病中占有重要地位。但是由于PPIs化学结构相似，都具有硫酸酰基苯并咪唑的结构，其稳定性受溶液的pH值、光、金属离子、温度等多种因素的影响。其中亚磺酰基是弱碱性化合物，pKa约为4，其水溶液不稳定，易溶于碱，微溶于水，在酸性溶液中很快分解，化学结构发生变化而出现聚合和变色现象，分解产物为砜化物和硫醚化物，在生产、储存和使用过程中存在很大的局限性，故生产过程中多将其制备成肠溶剂型。主要品种有:埃索美拉唑镁肠溶片（耐信TM，40mg)、奥美拉唑镁肠溶片（洛赛克TM，20mg)、奥美拉唑肠溶胶囊（奥克TM，20mg）、雷贝拉唑钠肠溶片（波利特TM/瑞波特TM，10 mg)、泮托拉唑钠肠溶胶囊（泮立苏TM，40 mg)。这类药物均应整片吞服，不能咀嚼或压碎。

针对传统PPls半衰期较短的缺陷，一些新型的PPIs制剂也被开发问世。采用控释技术可使PPIs的半衰期延长至7h左右。如AGI-010(奥美拉唑控释剂，Axcan公司):晚餐时服用，可在胃内停留4～6 h后再释放，凌晨2～3点药物浓度达峰值，此时正处于夜间酸突破的时间，因此可有效抑制夜间酸分泌高峰[11]。

2.3 镇痛药及解热镇痛抗炎药

硫酸吗啡缓释片（美施康定TM）:30 mg/片。为生物溶蚀性骨架片，必须整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼，否则会导致潜在性致死剂量的吗啡快速释放和吸收，引起急性中毒，主要症状为嗜睡或昏迷，呼吸深度抑制，瞳孔极度缩小，呈针尖样大，心动过缓，血压下降，发绀，尿少，体温下降，最后由于严重缺氧致休克、循环衰竭和死亡。可静脉注射纳洛酮或烯丙吗啡作为拮抗药。

盐酸羟考酮控释片（奥施康定TM）:10 mg/片或40 mg/片。必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则也会导致羟考酮的快速释放与潜在致死量的吸收。口服本品后，会出现两个释放相，快速镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相，持续作用可达12 h。

盐酸曲马多缓释片（奇曼丁TM）:100 mg/片。为亲水性凝胶骨架片，整片吞服或沿表面划分线掰开服用半片，勿嚼碎或研磨。

解热镇痛抗炎药在使用过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔等不良反应，故将其制成缓释制剂可使血药浓度维持在较低的水平，减少不良反应的发生。这类药物有双氯芬酸钠缓释片（扶他林TM，75 mg)、布洛芬缓释胶囊（芬必得TM，0.3 g)、双氯芬酸钠缓释胶囊（英太青TM，50 mg)等，须整片或整粒吞服，片剂不可掰开或咀嚼，胶囊剂也应保持内部颗粒的完整性，且宜与食物同服。

2.4 其他常见缓释药物

见表1。

由于很多缓控释药品的说明书中都未详述其原理和类型，故临床医师在使用过程中依然存在一些困惑，例如给药频次，是否可以分剂量，如何将药物用于鼻饲病人，整吃整排现象等。此时，药师应利用自己的专业优势，积极主动地与医师沟通，分析介绍其缓控释原理，以便患者更好理解和正确使用。

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[4]Lopes CM,Sousa Lobo JM,Costa P,et al.Directly compressed minimatrixtabletscontaining ibuprofen:preparation and evaluation of sustained release[J].Drug Dev IND Pharm,2006,32(1):95.

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[6]王汝兴，许士奇，陈大为.酮基布洛芬单室型渗透泵片制备工艺的探讨 [J].中国医院药学杂志，2006，26（3）:304-6.

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[11]彭 涛，刘玉兰.质子泵抑制剂的不良反应及其新型制剂[J]. 胃肠病学，2009，14（9）:568-70.