自身免疫性肝病的药物治疗

张汝玲，陆伦根

上海交通大学附属第一人民医院消化科，上海 200080

自身免疫性肝病 （autoimmune liver disease，AILD）是一组由自身免疫介导的、以肝脏病理损害和肝功能异常为主要表现的慢性肝病。其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为细胞免疫损伤以及自身抗体参与的体液免疫损伤是AILD发病的重要病理生理机制之一。AILD主要包括以肝细胞损害为主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以及以胆系损害为主的原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。 此外， 部分AILD患者同时具有其中两种疾病的临床和病理表现，临床上称之为重叠综合征（overlap syndrome）。重叠综合征相对少见，主要包括AIH-PBC和AIHPSC重叠综合征。近年来，在AILD发病机制及诊治等方面的研究取得了一定的进展，但AILD仍是目前临床上无法治愈的慢性疾病。本文将结合临床实践指南探讨AILD的药物治疗。

1 AIH的药物治疗

AIH是一种以血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征的慢性肝脏疾病，其组织病理学特征为界面性炎及汇管区浆细胞浸润。其标准治疗方案以免疫抑制剂为主，主要包括泼尼松单药治疗或与硫唑嘌呤联合治疗。临床上还可根据情况酌情使用抗炎保肝药物及中药等辅助用药。而具有免疫调节作用的生物制剂有望成为治疗AIH的新药。

1.1 免疫抑制剂

2010年，美国肝病学会（AASLD）指南对AIH的治疗指征、治疗方案等提出了具体标准及指导意见[1]。根据指南，对AIH进行免疫抑制治疗的指征为:血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶 （ALT）大于10倍正常上限；AST或ALT大于5倍正常上限且丙种球蛋白大于2倍正常上限；和/或肝活检组织学表现为桥接样坏死或多小叶性肝坏死。免疫抑制治疗仅在肝脏炎症活动期有效，因此对于未达到以上指征的AILD患者应进行全面的临床综合分析并权衡利弊决定治疗方案，治疗应个体化。

免疫抑制剂是治疗AIH的首选药物，标准治疗常用药物为泼尼松（泼尼松龙）和硫唑嘌呤。成人治疗方案:①联合治疗:起始治疗使用泼尼松（30mg·d-1）联合硫唑嘌呤（50 mg·d-1或 1～2 mg·kg-1·d-1）；维持治疗保持硫唑嘌呤剂量不变，泼尼松4周内逐渐减量至10 mg·d-1。②激素单药治疗:起始治疗单用大剂量泼尼松 （40～60 mg·d-1）；维持治疗将泼尼松4周内逐渐减量至20 mg·d-1维持。对于经常规方案治疗病情仍无缓解且进行性加重的患者，可试行大剂量免疫抑制剂治疗:单独应用泼尼松60 mg·d-1，或泼尼松30 mg·d-1与150 mg·d-1硫唑嘌呤联合应用至少1个月后逐渐减量（泼尼松每月减量10 mg·d-1，硫唑嘌呤每月减量 50 mg·d-1），直至维持病情处于缓解状态的最低维持量。必要时考虑应用其它免疫抑制药物。应注意的是，长期应用糖皮质激素及硫唑嘌呤可发生药物毒性反应，使用期间应予以监测及防治。

目前，临床研究用于AIH治疗的其他免疫抑制剂有布地奈德、环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等[2-5]。但迄今为止，尚缺乏大规模临床随机对照试验来证实其长期疗效及安全性，在常规治疗药物发生药物毒性反应或疗效不佳时，可考虑试用。

1.2 抗炎保肝药物

抗炎保肝药物是一类具有抑制肝脏组织炎症反应、调节免疫等作用的保肝药物，临床可用于多种原因引起的慢性肝损伤，包括甘草酸类药物、水飞蓟素等。有研究报道，此类药物可明显降低ALT、AST及胆红素水平，但其对AIH的确切疗效还有待进一步证实。

1.3 中药

中药治疗是我国传统医学的特色，中西医结合治疗为AIH治疗、尤其是标准治疗效果不理想和药物毒性作用强者，提供了一种选择。AIH临床表现复杂多样，在病程的不同阶段分别归属于 “黄疸”“胁痛”“积聚”“痞满”“鼓胀”“水肿”“血证”“痹症”“虚劳”等中医病证，临床采用中医辨证治疗[6]。近期研究，白芍总苷有确切的免疫抑制和抗炎作用，有肝脏保护作用，而且不良反应少，激素联合白芍总苷胶囊治疗AIH总有效率优于单独使用激素，同时可减轻激素的不良反应，但对患者的远期疗效及病情的转归尚有待于进一步观察。

2 PBC的药物治疗

PBC是一种累及肝脏小叶内和间隔胆管细胞的慢性自身免疫性肝病。其特征为胆管进行性炎症性破坏伴门静脉周围炎症，继而纤维化，最后演变为肝硬化。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）是目前为止美国FDA认可并批准用于治疗PBC的唯一药物，其它用于PBC治疗的药物还包括免疫抑制剂、抗炎保肝药物、抗纤维化药物和对症治疗药物。

2.1 UDCA

UDCA具有刺激胆汁分泌和胆汁外流、免疫调节、保护胆管细胞及抑制纤维化作用，能够改善PBC患者的临床症状和血清生化指标，长期服用UDCA可延缓本病肝组织学进展和肝纤维化的进程，有助于改善远期预后。AASLD和欧洲肝脏学会（EASL）推荐的标准治疗剂量为13～15 mg·d-1，餐后分次或顿服。部分对标准剂量的UDCA治疗应答不佳的患者，可考虑加大UDCA的治疗剂量至20 mg·kg-1·d-1。

2.2 免疫抑制剂

对于UDCA治疗效果不佳的患者可考虑联合应用免疫抑制剂治疗，但目前对于具体治疗方案还没有达成共识。可选用的免疫抑制剂有泼尼松、布地奈德，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环胞素A、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥等应用可能有效、无效或存在潜在危害，因而不推荐。对于发生肝硬化及并发症的患者应慎用。

2.3 其它药物

青霉胺、秋水仙碱等抗纤维化药物曾应用于治疗PBC，但进一步研究未能证实这些药物有肯定的疗效。有研究报道，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激动剂苯扎贝特可改善部分对UDCA治疗应答不佳患者血清生化指标[7]。中西药结合治疗能抑制肝纤维组织增生，减少门脉压力，改善肝内微循环，促进淤积的胆汁代谢，有利于PBC的恢复。对于皮肤瘙痒明显的患者可选用消胆胺、利福平、阿片拮抗剂等药物改善症状。

3 PSC的药物治疗

PSC是一种以肝内外胆管系统的炎症性及纤维变性损害为特征的慢性胆汁淤积肝病，其病因及发病机制不明，典型临床表现为黄疸和皮肤瘙痒，可并发肝硬化和胆管癌。目前尚无有效药物能控制其基本病变过程，而UDCA可能是治疗PSC的有效药物。

3.1 UDCA

已有数据显示，UDCA治疗可以改善PSC患者临床症状、血清肝功能和预后生化指标及肝脏病理，但没有可靠证据证明其能改善生存率。2010年AASLD指南并未推荐UDCA作为PSC的治疗药物[8]。临床可选用UCDA治疗PSC，但剂量尚无统一标准。近来有研究显示，应用大剂量UDCA进行治疗可改善预期生存率[9]；但也有研究认为高剂量UDCA虽然改善了PSC患者的肝功能，但增加了患者的病死率[10]。此外，对于PSC患者中患结肠癌高危者，可应用UDCA进行化疗。

3.2 其它药物

免疫抑制剂类药物无论是单独应用还是联合应用，虽有报道可改善患者的生化指标，但都无明确的循证医学证据证实其疗效。近来，一些研究也探讨了肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂、他克莫司及吗替麦考酚酯等药物对PSC的治疗效果[11-12]，但其长期疗效有待于进一步被证实，目前不被推荐用于治疗PSC。皮肤瘙痒是困扰患者的突出症状，治疗瘙痒可根据瘙痒程度和病情选择药物，如消胆胺、利福平、阿片拮抗剂、舍曲林等。PSC合并细菌性胆管炎时可给予对革兰阴性杆菌、肠球菌、类杆菌属和梭状芽胞杆菌等有效的广谱抗生素，如喹诺酮类、三代头孢菌素等。

4 重叠综合症的药物治疗

4.1 AIH-PBC重叠综合症

AIH-PBC重叠综合征兼有AIH和PBC患者的临床表现及血清生物化学、免疫学指标异常，目前无规范诊断标准，临床上主要是结合AIH和PBC的治疗经验进行治疗。AIH-PBC重叠综合症在UDCA治疗基础上，是否需要免疫抑制剂一直存在争论。根据目前研究，推荐应用UDCA和糖皮质激素联合治疗，或者开始时单独使用UDCA，应答不佳时加用糖皮质激素。UDCA使用剂量参照PBC，强的松使用剂量开始为 0.5 mg·kg-1·d-1，一旦出现应答就要逐步减量，也可应用布地奈德。对于激素治疗无应答或抵抗者，可考虑联合使用硫唑嘌呤、环孢素A等免疫抑制剂。

4.2 AIH-PSC重叠综合症

AIH-PSC重叠综合征指患者在同一时间段或病程中具有AIH和PSC两种疾病的临床表现以及血清学和组织学特征，多见于儿童和青少年，较易合并炎症性肠病（IBD）。UDCA联合免疫抑制剂治疗可能对绝大部分PSC-AIH重叠综合症患者是一种有效的药物治疗方法，儿童患者炎症活动时可试用糖皮质激素或联用硫唑嘌呤治疗。由于缺乏大规模随机、双盲、对照临床试验和前瞻性对照研究，以上药物的确切疗效仍存争议。

5 小 结

综上所述，AILD包括AIH、PBC和PSC，是一组与自身免疫相关的，但又有其各自典型的临床表现、血清生物化学、免疫学及病理学特征的疾病。重叠综合征的存在提示了AILD的复杂性与可变性。由于其发病机制尚不明确，临床表现多样，给临床的治疗带来很大的挑战。根据目前的临床研究及实践，AIH治疗以免疫抑制剂治疗为主，UDCA是治疗PBC的唯一有效药物，而对于PSC的治疗尚无明确特效的药物。对于自身免疫性肝病中的重叠综合症及难治性病例的药物选择及药物毒副作用等问题，仍有待进一步研究解决。

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