膜控型微丸的研究与应用进展*

黄涓涓,谢 俊,黄春玉,周建平**

1中国药科大学药剂学教研室，南京 210009；2南京金陵药业股份有限公司技术中心，南京 210009

微丸作为多单元型给药系统 （multiple-unit drug delivery system）的代表，具有传统单剂量型缓释制剂不可比拟的诸多优点[1]，如吸收个体差异小、剂量突释（dose dumping）效应低以及释药速率稳定等，现已逐渐成为缓控释制剂研究的热点之一。

根据制剂处方组成的差异可将其分为骨架型微丸和膜控型微丸。一般而言，骨架型微丸对药物溶解性的要求较高，适用范围小；而膜控型微丸通过选择不同渗透性的高分子材料以及添加致孔剂等方式，可实现溶解性不同药物的理想释放，选择pH依赖型材料为衣膜时，还可实现肠道定位释放。因此，膜控型微丸比骨架型微丸具有更高的释放调节操作性，已成为缓控释微丸制剂的主要研究方向。

微丸包衣方式可分为有机溶剂包衣和水分散体包衣，包衣工艺包括包衣锅和流化床等，目前普遍采用水分散体的流化床底喷包衣工艺。但无论使用何种方式，都要求制得的衣膜具有良好的应用性质[2]，如渗透性、机械性、粘附性、外观等，前两者是影响衣膜缓控释能力的主要因素。制备得到的缓控释微丸可填入硬胶囊壳中制得胶囊剂，也可与适当辅料混合压片后制成片剂，对于大剂量药物则可直接填充于袋中制得袋装颗粒剂。而微丸压片凭借其剂量可分割性的独特优势，已经成为微丸应用的新方向。本文通过调研国内外文献，综述了膜控型微丸缓控释技术的研究进展，并进一步探讨其在胶囊、颗粒剂和微丸压片方面的应用。

1 膜控型微丸缓控释技术的研究

1.1 膜控型微丸的普通缓释技术

目前常用的缓释衣材主要包括丙烯酸树脂和乙基纤维素。丙烯酸树脂是由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一类聚合物，可分为离子型（Eudragit RS/RL）和非离子型（Eudragit NE30D），可通过不同渗透性材料的组合使用以及包衣厚度的选择调整药物的释放。

乙基纤维素（EC）是目前广泛采用的缓释材料，在正常贮存条件下具有良好的稳定性。其疏水性较强，一般不单独使用，通常还需加入一些亲水性材料调节包衣膜的渗透性，例如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）等。Marucci等[3]使用HPC调节EC包衣的释放，当EC︰HPC=80︰20时，制得零级释放的琥珀酸美托洛尔缓释微丸。但使用亲水性高分子材料作致孔剂时，其致孔和渗漏作用并不彻底，与包衣材料之间还存在复杂的相互作用，可能引发稳定性问题。有研究发现，当HPMC达到某一临界浓度时会引起EC水分散体伪胶乳的絮凝和聚沉，且该临界浓度随着HPMC分子量和水分散体中固含量的增加而降低。为了增加水分散体的稳定性，Siepmann等[4]采用了一种新的接枝共聚物PVAPEG作水溶性致孔剂，它与Aquacoat ECD具有良好的相容性，长时间混合搅拌也无聚沉产生，少量的PVA-PEG（0-20%）即可有效调节药物释放。而在另一项研究中[5]，作者发现海藻酸丙二醇酯（propylene glycol alginate）和卡拉胶（carrageenan）作致孔剂与Aquacoat ECD的相容性也较好，但三者中以PVA-PEG作释放调节剂的贮存稳定性最好 （40℃/75%RH下6个月释放一致）。

多数药物属于弱酸/弱碱 （盐），其溶解度具有pH依赖性。弱酸性药物制成普通缓释微丸时，由于其在肠道中的高溶解性，一般可达到完全释放的要求。但弱碱性药物若采用单一缓释材料，药物在肠液中的低溶解度可能造成释药不完全的现象。在水不溶性材料中添加肠溶材料可避免上述缺点。药物通过胃部时，两种材料均不溶，包衣膜的渗透性较低，但药物由于质子化而溶解度较高，可获得适当的溶出速率；进入小肠后，肠溶材料溶解后部分或全部渗漏出包衣膜，补偿由于药物溶解度降低而造成的释药速率下降，使药物在整个胃肠道的释放呈现非pH依赖。Dashevsky等[6]选择Kollicoat SR30D和Kollicoat MAE 30DP包裹弱碱性药物维拉帕米，发现双层衣（内层缓释衣、外层肠溶衣或内层肠溶衣、外层缓释衣）和混合材料单层衣的结构设计，只要适当调整两种材料的比例和用量均可达到非pH依赖释放。但Guthmann等[7]采用相同系统运用于药物SAG/ZK，在缓释层外额外包裹2.5%～5%的肠溶层。随肠溶层包衣增重的增加，药物在人工肠液（pH 6.8）的释放无明显变化，而在人工胃液（pH 1）中则显著降低，与药物溶解度的pH依赖性产生了逆反。减小肠溶层包衣可增加在胃液的溶出，但包衣增重低于2.5%时无法形成连续而完整的衣膜，因此作者在丸芯中加入适量渗透压调节剂 （15%氯化钠、氯化钾或乳糖），以渗透压差补偿药物在胃中的低渗透性，实现药物在胃部和肠道同速释放。

1.2 膜控型微丸的脉冲释放技术

时辰药理学（Chronopharmacology）的研究表明，人体的许多生理指标（如体温、血压、心率等）均呈周期性节律变化，尤其以24h一周期的昼夜节律最为常见。相应的，有些疾病的发病情况也存在周期节律，例如哮喘多发生于凌晨，骨关节炎和风湿性关节炎的疼痛峰值分别出现于晚上和清晨，十二指肠溃疡患者的胃酸分泌一般在夜间升高等。脉冲给药系统（pulsatile drug delivery system）就是根据患者的生理特点，设计相应时滞（lag phase）适时地释放药物，达到增加患者顺应性、提高疗效、降低毒副作用的目的。

时控爆破系统 (time-controlled explosion system,TES)是目前国内外研究较多的微丸脉冲技术，其结构由内到外依次为丸芯-药物层（或含药丸芯）、溶胀层和控释层。水分通过不溶性的控释层到达溶胀层后，其中的高分子材料吸水膨胀，当溶胀层的膨胀力超过控释层的抗张强度时，控释层膨胀破裂，触发药物的释放。余超[8]等考察了溶胀层和控释层用量对时滞的影响，发现时滞随溶胀层的增加或控释层的减少而降低。而溶胀层材料的种类则会影响时滞后药物释放的方式。Mohamad等[9，10]发现，交联羧甲基纤维素钠（AcDiSol）具有较大的溶胀能，以其为溶胀层可使药物在时滞后快速而完全地释放，而低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠（Explotab）则使药物时滞后的释放缓慢而持续。但AcDiSol中的羧基在碱性条件下为离子形式，可快速水化膨胀；而在酸性条件下质子化为分子形式，水化膨胀能力减弱，时滞长短呈pH依赖性。在溶胀层中加入一定量富马酸，保证微环境的酸性条件，可实现时滞的非pH依赖控制。

Narisawa等[11]开发的有机酸诱导（Organic Acid Induced）是另一种脉冲微丸的制备方式，主要由时滞层和有机酸层组成，时滞层一般选用低渗透性丙烯酸树脂Eudragit RS，而有机酸层根据需要可选择琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等。时滞阶段，水分缓慢通过时滞层将有机酸溶解。溶解的有机酸以分子型和解离型形式存在。分子型可进入高分子材料的疏水部分，增加衣膜的柔韧性；解离型则与Eudragit RS中的季铵盐基团产生静电结合，形成新的离子环境。两种机制都促进了衣膜的水合作用，大大增加其渗透性，形成时滞后药物的快速释放。宗莉等[12]基于该原理制备了酒石酸唑吡坦择时缓冲微丸。由于不同有机酸与时滞层的相互作用强度不同，调整有机酸的种类和比例可获得不同的时滞。相同包衣增重和有机酸用量下，单独使用琥珀酸，3h时滞后药物1 h内即100%释放；单独使用柠檬酸，时滞增加至4.5 h，而5 h内的累积释放仅为80%。混合使用琥珀酸和柠檬酸，则可在时滞4 h后2 h内释放90%的药物。

此外，使用普通的缓释材料当包衣达到一定的增重后，也可实现时滞后药物的缓慢释放。Ensslin等[13]将PVAc︰PVA-PEG以9︰1混合，发现包衣增重20%时模型药物氯苯那敏呈现时滞2h后3h缓释的S型释放曲线。根据水分摄取试验和NMR图谱，作者推测该系统的释放机理为：时滞阶段水分单向渗透进入丸芯内，药物逐渐溶解形成渗透压，内外压差增大至一定程度，药物就在渗透压作用下穿过衣膜而释放。

1.3 膜控型微丸的定位释放技术

对于某些药物而言，与全肠道释放相比，出于药物本身特性（不同部位的稳定性、溶解性、吸收特性等）或治疗目的（用于治疗胃炎、肠炎等）的考虑，更适于制成局部释放的制剂，以达到提高疗效、降低毒副作用的目的。

1.3.1 胃滞留型微丸微丸作为多单元给药系统的代表，与普通的一单元给药方式相比，更适于制备胃滞留型制剂。它能延长胃滞留时间，避免胃蠕动和排空的个体差异对药物吸收的影响，提高生物利用度。一般可通过黏附、漂浮等方式达到胃部滞留的目的。

通过在含药微丸的外层包裹黏附性材料，利用材料与胃黏膜的静电吸引、氢键作用或特异性结合等，可延长药物在胃部的滞留时间。目前常用的黏附性材料可分为离子型（阴/阳离子）和非离子型，一般认为阴离子型材料的黏附性能优于其它两种。Piao等[14]以盐酸二甲双胍为模型药物，考察了HPMC、海藻酸钠、HPMC/卡波姆、CMC-Na作为黏附层对药物滞留性质的影响。研究结果认为，CMCNa和海藻酸钠较其他两种材料对制剂的滞留行为效果较好，但其作用机理确不完全相同：CMC-Na主要通过快速形成水化凝胶层的方式，使凝胶层与滞留部位产生分子链之间的相互缠绕以达到滞留的目的；而海藻酸钠则主要通过吸附增加黏蛋白颗粒的表面电荷，以提高载体与滞留部位的分子间作用。进一步的动物试验结果证实，以海藻酸钠为黏附层的微丸在胃内滞留时间可达6 h以上。

根据流体动力学平衡原理，利用添加起泡剂、使用低密度材料等方式，制备表观密度低于胃内容物的微丸，可使制剂在胃内漂浮而延长其滞留时间。于鹏宇等[15]制备了一种产气型的法莫替丁胃漂浮微丸。以NaHCO3作起泡剂，阻滞层是能有效捕获所产生气体的Eudragit RS/RL。一定阻滞层增重下，微丸的起漂时间随起泡剂用量的增加而减短；但产气层增重超过10%时，衣膜的延展性不足以支撑过量气泡所产生的张力，从而导致外层衣膜破裂、脱落。

Sahasathian等[16]则研制出了一种同时具有漂浮和黏附性能的阿莫西林微丸。他们利用离子交联法制得外为壳聚糖包衣、内为海藻酸丸芯的微丸，经冷冻干燥处理获得最终产品。荷正电的壳聚糖外层可与带负电的黏膜蛋白产生静电结合，而微丸经冻干处理后内部疏松多孔，密度小于胃液而漂浮，两种机制共同作用有效延长微丸在胃部的滞留。微丸的漂浮性能与壳聚糖的用量有关，适量的壳聚糖包衣可阻挡内部多孔结构中的空气逸出，但用量过多时反而因壳聚糖吸水而下沉。丸芯内的海藻酸钠吸水溶胀后形成凝胶，保证药物在胃部6 h缓慢释放。

1.3.2 结肠定位释放型微丸肠道给药方式具有重要研究价值，它可提高肠道疾病的治疗效果，对于蛋白类药物而言更可避免胃部的降解并提高吸收程度。

肠道释放型微丸根据其设计原理可分为以下类型：①时间依赖型：根据制剂在胃肠道内的转运时间，药物在设计的时滞后到达某一部位而释放，即前述的脉冲微丸。②pH依赖型：利用胃肠道不同的pH环境，使用相应pH条件下溶解的材料。Lotlikar[17]等设计了一种在肠道两相释放的酮洛芬微丸。他们首先以挤出滚圆工艺制备了含药丸芯，加入交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，保证药物在每一相的快速释放。第一剂量微丸使用Eudragit L100-55（大于pH6溶液中溶解）包衣，药物到达小肠后释放；第二剂量微丸则以Eudragit S100（大于pH7溶液中溶解）包衣，5 h后到达结肠释放。③酶控型：一些高分子材料可被结肠中特异存在的酶降解而释药，主要有偶氮聚合物(Azo polymers)和多糖聚合物（如直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、海藻酸等）[18]。以天然多糖类材料制备结肠靶向制剂时，由于材料的亲水特性，可在胃和小肠逐渐膨胀而提前释药，Hiorth[19]等通过混合使用不同电性的多糖材料来解决这一问题。荷正电的壳聚糖可与荷负电的果胶或海藻酸形成聚电解质络合物（polyelectrolyte complex），该络合物的水渗透性较差，有效减少药物在胃部和上肠段的释放。与果胶/壳聚糖相比，海藻酸/壳聚糖混合衣膜具有更致密结构，可有效避免在胃部和上肠段的溶胀，使渗漏较少。

McConnell[20]等比较了pH依赖型和酶控型两种系统结肠靶向效果的优劣。一个三交叉试验中，八名受试者分别服用含药素丸、Eudragit S包衣微丸和淀粉-EC包衣微丸，通过放射标记监测微丸在体内的转运情况，并结合血药浓度变化评价其靶向效果。试验结果表明，与淀粉-EC包衣微丸相比，Eudragit S包衣微丸的Tmax较短而Cmax较高，药物在小肠部分即开始释放，且个体差异较大（一名受试者体内未检测到药物）。因此，作者认为淀粉-EC微丸的靶向效果优于pH依赖型的Eudragit S包衣微丸。

上述几种策略单独使用时，由于食物影响和胃肠道环境在生理病理条件下的差异，往往存在重现性差的问题。两种或两种以上方法组合使用可避免这一现象，如酶控型与时滞型结合、pH依赖型与时滞型结合、pH依赖型与酶控型结合等。

Freire等[21]以淀粉-EC制备了5-氨基水杨酸的结肠定位释放微丸，并考察了不同的处方和工艺对药物释放的影响。选用高比例的直链淀粉可有效避免微丸经过上肠段时被胰淀粉酶的水解，而EC的骨架作用则降低了淀粉的溶胀，减少药物在胃部和上肠段提前释放。通过淀粉-EC比例、包衣厚度和淀粉种类的调整，可获得理想的释药行为，进一步老化处理可增加微丸的贮存稳定性。

Kadam等[22]选择Eudragit RL100和Eudragti S100为膜材，设计了一种pH依赖和时间依赖结合的结肠定位释放微丸。以析因设计为优选方法，挑选Eudragit RL100/Eudragit S100比例、包衣增重两因素下的3个水平，筛选出最优处方为Eudragit RL100︰Eudragit S100=4︰1、增重12%时，可达到5 h后快速释放的目的。家兔体内试验与体外释放一致。

2 膜控型微丸的应用

2.1 膜控型微丸在胶囊剂方面的应用

通过选择适宜渗透性的包衣材料获得一定释放特性的缓控释微丸后，最为常见的是将微丸填充于硬胶囊壳中制成胶囊剂。胶囊进入胃肠道后，囊壳一般可在10min内完全崩解，不影响微丸的释放特性，但若在贮藏过程中与微丸衣膜产生粘连等现象，则可能造成药物的不完全释放。目前国内外已上市的缓释胶囊品种较多，工艺相对成熟稳定，如“康泰克”（复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊）、“芬必得”（布洛芬缓释胶囊）、“沐舒坦”（盐酸氨索溴缓释胶囊）、“合普卡”（盐酸巴尼地平缓释胶囊）等。

2.2 膜控型微丸在颗粒剂方面的应用

由于胶囊的容积有限 （一般为0.13～1.02 mL），大剂量药物可直接制成袋装颗粒剂。目前国内已上市产品中仅有法国爱的发公司的“艾迪莎”（美沙拉嗪缓释颗粒剂）采取该包装形式。美沙拉嗪的剂量规格为250 mg和500mg，500mg规格下缓释颗粒总重约为900mg，已超过00号胶囊的容量。

2.3 膜控型微丸在微丸压片方面的应用

膜控型微丸也可与适当的辅料混合后压制成片剂。对于需随时调整剂量的药物而言，片剂具有更灵活的给药方案。但微丸压片工艺复杂，技术难度较高，该技术形成后的二十几年中鲜有新品种上市，目前仅有阿斯利康公司的“倍他乐克”（酒石酸美托洛尔缓释片）和“洛赛克”（奥美拉唑肠溶片）两个品种采用该技术。

压片过程中，微丸之间、微丸和填充辅料之间会发生相互挤压变形，衣膜需具备良好的机械性能才可避免破损，保证药物的释放行为在压片前后基本一致。评价衣膜机械性能的主要指标包括抗张强度、杨氏模量、延展系数、被覆强度、冲击强度等，其中最为常用的参数为抗张强度和延展系数[2]。一般认为，膜材的延展系数大于75%时可用于压片。目前常用材料中，EC制得的衣膜抗压能力和延展系数小（＜5%），增塑剂对其性能改善作用较小。丙烯酸树脂中，Eudragit NE和Eudragit FS的延展性能优良（延展系数分别为365%和600%），使用时无须加入增塑剂，是微丸压片时的首选膜材；而其它材料，如Eudragit RL和Eudragit RS，调整增塑剂的种类和用量后其延展性也可达到压片要求。

由于压片对微丸衣膜的特殊要求，需要通过细致的试验确定增塑剂的种类和用量。常用的增塑剂包括甘油、聚乙二醇（PEG）、丙二醇（PPG）、柠檬酸三乙酯（TEC）、癸二酸二丁酯（DBS）等。Lunio等[23]考查了不同增塑剂对Kollicoat SR30D包衣微丸压片性能和释放行为的影响。在相同用量（1.45%）和包衣厚度（70μm）下，PPG、TEC和DBS的WC50（压缩50%粒径所做的功）无明显差异。但压缩10%粒径后的SEM照片显示，除TEC外，PPG和DBS增塑的微丸均出现了不同程度的裂缝，且PPG微丸的裂缝明显多于DBS微丸。由于增塑剂本身溶解度的差异，PPG微丸压片后的释药速度快于另外两种增塑剂。Abbaspour等[24]在布洛芬缓释微丸型片剂的研究中，发现不同用量TEC作Eudragit RS/RL（4︰1）增塑剂对衣膜的机械性能有很大的影响。随TEC用量的增加，游离衣膜的延展系数增加而抗张强度降低，衣膜的柔韧性显著改善。但增塑剂用量过高时，Eudragit RS/RL的最低成膜温度明显降低，微丸包衣和贮存过程中易相互粘连。综合以上因素，作者最终确定TEC用量为20%。

除了添加增塑剂改善薄膜衣的机械性能外，也可在衣膜外增加防护衣，避免缓控释衣层在压片过程中破碎[25]。

3 结 语

微丸以其独特的优势，对于丰富固体制剂的剂型具有重要意义。笔者所在的课题组也正致力于膜控型微丸的研究，包括缓释、结肠定位微丸等，通过选择合适的材料、调节包衣增重及加入致孔剂等方式，可达到理想的释药效果。随着机械设备的发展、制备工艺的日渐成熟以及各种性能包衣材料的创新，微丸已成为口服缓控释制剂的主要发展方向之一，必将拥有广阔的前景。

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