结直肠癌肝转移的外科治疗

沈阳市第四人民医院外科(110036) 张 丹

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,在西方国家癌症致死病因中居第 2位[1],其发病率在我国也很高。大约 40.0%～50.0%的结直肠癌患者最终死于肿瘤转移,肝脏是最主要的转移部位,肝转移也是影响结直肠癌预后的重要因素。约 15.0%～20.0%的患者在结直肠癌确诊时即发现存在肝转移癌,另有 25.0%～50.0%的患者则在原发癌根治性切除术后发生肝转移,其中 20.0%～35.0%的患者转移灶仅局限于肝脏[2-3]。结直肠癌肝转移(CLM)患者非手术治疗的预后较差,未经治疗的 CLM患者中位生存期仅 6.9个月,既使联合使用化疗药物,其中位生存期也仅 21个月,存活超过 5年者非常罕见[4]。CLM患者肝切除术后 5年生存率为 20.0%～58.0%,10年生存率为 18.0%～25.0%,中位生存期可达 46个月[5]。

1 CLM的手术切除

手术切除肝转移灶已成为结直肠癌治疗的金标准,是肝转移患者唯一能达到根治的治疗手段。随着肝脏切除手术技术的不断提高,肝切除病死率明显降低,目前为 1.0%～2.8%[6],CLM治愈性肝切除术的安全性大为改善。既往治愈性肝切除手术仅限于病灶分布在肝单叶、转移灶 ＜4个、原发癌切除术后 12个月发现的肝转移灶、无肝门淋巴结和肝外其他部位转移的 CLM患者,并且要求手术安全切缘必须 ＞1cm。这样只有不到 10.0%的患者可获得手术机会。近 20年来的大量临床研究结果表明,肝脏转移瘤的数目、大小、分布等因素与 CLM手术预后的关系尚有争议,不应成为影响是否适宜手术切除的原因。Christophe等[7]分析 156例 CLM的手术预后,发现肝转移瘤 ≤3个者术后 5年存活率为41.0%,而 ＞3个者只有 10%。而 Minagawa等[8]报道了 235例 CLM手术切除患者的术后生存情况,其中 23.5%的病例有 4个以上的肝转移瘤,其术后 5年生存率为 29.0%,与单个转移瘤切除术后的生存率无统计学差异。左右肝均有转移灶一直被认为是CLM的手术禁忌,Gold等[9]采用与消融治疗相结合的肝切除术治疗 440例左右肝均有转移的 CLM患者,取得 5年生存率达 30%的满意疗效。

近年来,由于肝外科手术器械的改进,围手术期管理的提高,术中超声的应用和肝移植经验的积累,使手术指征大为放宽。2006年美国肝胆胰协会讨论认为,只要转移灶能够完全切除,相邻的肝段可以共用足够的血流和胆道,剩余的肝脏能够维持正常功能,肝转移灶就能被认为是可切除的。依据该标准,将有 20.0%的 CLM患者可手术切除[10]。关于实施肝转移灶切除时肝肿瘤切缘的距离,现在认为切缘 1cm以上是追求标准,但 1cm以内也不是禁忌证。2005年 Pawlik等[11]报道了一组包括 557例患者的前瞻性多中心研究,45例切缘阳性,129例切缘在 1～4mm,85例切缘在 5～9mm,298例切缘≥1cm的患者 5年存活率分别为 17.1%、62.3%、71.1%和 63.0%,复发率分别为 1.0%、39.0%、41.0%和39.0%。因此认为,不应将切缘 ＞1cm作为切除完全的标准,只要切缘镜下阴性,即可认为手术彻底。CLM患者同时存在肝外转移如肺转移时,若肝外病灶可完全切除,手术切除可改善患者预后。有资料显示,CLM肺转移手术切除术后 5年生存率达35.0%。CLM肝切除术后仍有超过半数的患者出现肿瘤复发,其中 1/3的患者复发病灶局限于肝脏。CLM术后肝内病灶复发患者行再次肝切除术后的 3年和 5年生存率可达 51.0%～55.0%和 31.0%～34.0%,且术后并发症发生率及手术病死率与第 1次手术时相近,认为 CLM术后肝内复发患者再次手术切除是安全有效的[12]。

15.0 %～20.0%的结直肠癌患者确诊时同时存在肝转移癌,同时性 CLM有着更为恶性的生物学行为,预后相对较差[13]。一般认为,原则上不同时切除原发肿瘤和肝脏转移瘤。对于可切除的同时性CLM,其手术时机目前仍存在争议。既往主张在原发癌切除后 2～3个月再切除肝转移癌以确保手术安全,也能有时间观察以发现隐匿性肝转移灶,从而减少术后残余肝复发癌的发生。Yoshidome等[14]对21例同时性 CLM患者行原发癌切除术 2个月后,再评估肝转移灶,结果发现 9例(43%)患者出现新的转移灶,11例患者因此需重新制订手术方案。该21例患者行延期肝切除术后生存率明显优于同期手术切除的同时性 CLM患者,多因素分析显示,延期肝切除为同时性 CLM的独立预后因素,认为分期手术可降低同时性 CLM患者术后残余肝癌灶的快速复发。同期手术同时切除了原发癌和肝转移癌,在提高患者生活质量和减少医疗费用方面有优势,并可避免反复手术带来的免疫抑制从而减少肿瘤播散的可能。虽然在肝切除手术经验丰富的临床中心,同时性 CLM患者行同期手术与分期手术同样安全,其术后 5年生存率也可达 25.0%～38.0%,但目前尚无证据表明同期手术具有明显的优势[15]。因此,同时性 CLM患者肝切除手术时机的选择主要基于患者的全身情况、是否急诊手术、原发癌的局部病期以及肝切除的范围,并结合手术医生的经验来综合考虑。

2 CLM的新辅助化疗

CLM患者手术适应证虽有明显扩大,但只有20.0%左右的患者可进行根治性切除。如何采用有效治疗手段使不可手术的 CLM变为可切除,提高手术切除率,延长生存期,对改善 CLM的预后有重要意义。由于制约 CLM切除的主要因素为肿瘤切除的完全性(R0切除)和残留肝脏体积,目前采用的方法均与这两者密切相关。新辅助化疗对减少CLM的肿瘤负荷、提高肿瘤切除的完全性具有重要意义。新的细胞毒性药物(草酸铂、伊立替康和卡培他滨)和靶向药物(西妥昔单抗、贝伐单抗)的应用,进一步提高了新辅助化疗的效果。有报道,含草酸铂、伊立替康的化疗方案其肿瘤反应率为 50.0%左右,若联合靶向药物,其响应率可达 80.0%[16]。Adam等[17]对新辅助化疗后手术患者的长期存活率进行了分析,2047例 CLM患者中,535例可手术一期切除,1512例不可切除的患者接受新辅助化疗(5-FU/LV+草酸铂或伊立替康),化疗后 205例(14.0%)获得二期手术切除。一期切除和二期切除患者的术后 3年、5年、10年存活率分别为67.0%、49.0%、31.0%和 46.0%、30.0%、18.0%(P=0.01),达到初始可切除 CLM患者的预后。目前,新辅助化疗 +手术切除已成为初始不可切除CLM的患者治疗的主要选择之一。对于术后残余肝脏体积不足导致肝脏转移瘤不能切除的患者,可采用门静脉栓塞(,PVE)使预期残留肝脏增生至安全体积,防止术后肝功能不全的发生,从而提高手术的安全性。新近的文献报道,与直接手术的 CLM患者相比较,术前行 PVE的患者术后肝功能障碍的发生率显著减少,术后肝内肿瘤复发率也明显降低[18]。PVE可安全有效地使预期残留体积不足的肝脏增生以预防术后肝功能不全的发生,从而提高CLM患者的手术切除率。

新辅助化疗的主要目的是提高手术的切除率和根治性,并改善手术治疗的整体效果。新辅助化疗对提高手术切除率的作用已被肯定,但新辅助化疗能否减少术后肿瘤复发和改善预后目前尚无定论,术后辅助化疗的两个主要途径:肝动脉灌注化疗(HAI)和全身化疗的优劣也有待进一步明确。另外,新辅助化疗与治愈性肝切除术后并发症的关系也倍受关注。有学者[19]报道,与单纯手术切除比较,术前全身化疗能改善 4个以上肝转移病灶的CLM患者的预后,但对单个转移灶的患者无明显益处。一项多中心的研究显示,CLM患者术后HAI(5-FU+LV)组的预后与术后观察组无明显差异[20]。另有研究表明,与单纯手术组相比较,CLM术后HAI联合全身化疗(5-FU)的患者术后肿瘤复发率明显降低,但术后生存率无明显改善[21]。最新发表的 EORTC随机Ⅲ期临床试验(40983试验)[22]已证实,CLM患者手术前后 FOLFOX4各 6个周期辅助化疗,术后 3年无病生存率提高了 9.2%;该方案耐受性好,未增加手术并发症发生率和病死率。一项792例 CLM患者的前瞻性临床研究,其中 274例接受了以 5-FU为基础的术后化疗,其余 518例无辅助化疗。结果显示,辅助化疗组中位生存期为 47个月,5年存活率为 37.0%,明显高于对照组的中位生存期 36个月,5年存活率为 31.0%[23]。Kemeny等[24]进行的随机研究(CALGB9481)显示,与全身化疗相比,接受 HAI的 CLM患者有着较高的总体生存率和肿瘤响应率。一项荟萃分析显示,与单纯手术相比,CLM术后 HAI虽能减少肿瘤局部复发,但无生存率上的优势,且与 HAI相关的并发症明显增加[25]。另有研究发现,CLM术后接受 HAI组患者 2年存活率为 86.0%,而行全身化疗患者的存活率为72.0%,两组术后并发症发生率相似[26]。近来发现,化疗药物可对肝脏造成不同程度的病理损害,包括肝窦扩张、脂肪沉积、肝细胞萎缩坏死等,在临床上可表现为化疗相关性脂肪性肝炎(CASH),严重者还可出现肝硬化早期的蓝肝综合征[27]。这些将可能导致术后并发症的增加。HAI时肝内药物浓度明显高于全身化疗,因此 HAI可能有着较高的术后并发症发生率。但术前全身化疗与术后并发症的关系仍有待进一步研究。多数学者认为,少于 3个周期的新辅助化疗对行小范围肝切除的 CLM患者是安全的。而对行大范围肝切除的患者,常需考虑化疗对肝脏的损害,这类患者必要时术前予 PVE。Nakano等[28]的报道也证实,术前全身化疗导致的肝窦损伤将损害肝脏储备功能,并显著增加 CLM患者大范围肝切除术后的并发症发生率和住院时间。因此,需要多学科专家组针对不同患者来制定合理方案,以使 CLM患者在新辅助化疗受益最大、肝损害最小时接受根治性切除术,获得最佳的治疗效果。

总之,近年来 CLM的外科治疗已取得巨大进展,主要体现在手术适应证的扩大、手术切除率的提高和术后存活率的增高。但诸如 CLM的手术时机、新辅助化疗对预后的影响等问题仍需更多的研究来进一步阐明。

[1] Ferlay J,Autier P,Boniol M,et al.Estimates of the cancer incidence andmortality in europe in 2006[J].Ann Oncol,2007,18(3):581

[2] Borner MM.Neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases of colorectal cancer:too good to be true[J].Ann Oncol,1999,10(6):623

[3] Rees M,Tekkis PP,Welsh F,et al.Evaluation of long-term survival after hepatic resection formetastatic colorectal cancer:amultifactorial modelof 929patients[J].Ann Surg,2008,247(1):125

[4] Arru M,Aldrighetti L,Castoldi R,et al.Analysis of prognostic factors influencing long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer[J].World JSurg,2008,32(1):93

[5] Memom MA,Beckingham IJ.Surgical resection of colorectal liver metastases[J].Colorectal Dis,2001,3(3):361

[6] Hemming AW.Heading in the right direction:improved outcome of surgery for advanced colorectal liver metastases[J].Ann Surg Oncol,2007,15(1):7

[7] Christophe L,Antonio S,Eric R,et al.Impact of microscopic hepatic lymph node involvement on survival after resection of colorectal liver metastasis[J].JAm Coll Surg,2004,198(6):884

[8] Minagawa M,Makuuchi M,Torzilli G,et al.Extension of the frontiersofsurgical indications in the treatment of livermetastases from colorectal cancer:long-term results[J].Ann Surg,2000,231(4):487

[9] Gold JS,Are C,KornpratP,etal.Increased use of parenchymalsparing surgery for bilateral liver metastases from colorectal cancer is associated with improved mortality without change in oncologic outcome:trends in treatment over time in 440 patients[J].Ann Surg,2008,247(1):109

[10] Pawlik TM,Schulick RD,Choti MA,etal.Expanding criteria for respectability of colorectal livermetastases[J].Oncology,2008,13(1):51

[11] Paw lik TM,Scoggins CR,Zorzi D,et al.Effect of surgicalmargin status on survivaland site of recurrence after hepatic resection for colorectalmetastases[J].Ann Surg,2005,241(5):715

[12] Cunha AS,Laurent C,Rault A,et al.A second liver resection due to recurrentcolorectal livermetastases[J].Arch Surg,2007,142(12):1144

[13] Nordlinger B,GuiguetM,Vaillant JC,et al.Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver.A prognostic scoring system to improve case selection,based on 1568 patients.association francaise de chirurgie[J].Cancer,1996,77(7):1254

[14] Yoshidome H,Kimura F,Shimizu H,et al.Interval period tumor progression:does delayed hepatectomy detect occultmetastases in synchronous colorectal liver metastases[J].JGastrointest Surg,2008,12(8):1391

[15] Adam R.Colorectal cancerwith synchronous livermetastases[J].Br JSurg,2007,94(1):129

[16] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.Bevacizmab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].New Engl JMed,2004,350(23):2335

[17] Adam R,Delvart V,Pascal G,et al.Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy:amodel to predict long-term survival[J].Ann Surg,2004,240(4):644

[18] Oussoultzoglou E,Bachellier P,Rosso E,et al.Right portal vein embolization before right hepatectomy for unilobar colorectal liver metastasis reduces the intrahepatic recurrence rate[J].Ann Surg,2006,224(1):71

[19] Tanaka K,Shimada H,Matsuo K,et al.Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronousmetastases[J].Surgery,2004,136(3):650

[20] Nelson R,Freels S.Hepatic artery adjuvant chemotherapy for patients having resection or ablation of colorectal cancer metastatic to the liver[J].Cochrane Database of System ic Reviews,2004,(2):CD 003770

[21] Martin JK,O'Connell MG,Wieand HS,et al.Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer:a random ized trial[J].Arch Surg,1990,125(8):1022

[22] Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative chemotherapy with folfox 4 and surgery versus surgery alone for respectable liver metastases from colorectal cancer(eortc intergroup trial 40983):a random ized controlled trial[J].Lancet,2008,371(9617):1007

[23] Parks R,Gonen M,Kemery N,et al.Adjuvant chemotherapy improves survival after resection of hepatic colorectalmetastases:analysis of data from two continents[J].JAm Coll Surg,2007,204(5):753

[24] Kemeny N,Niedzwiecki D,Hollis DR,et al.Hepatic arterial Infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer:a randomized trial of efficacy,quality of life,andmolecularmarkers(CALGB 9481)[J].JClin Oncol,2006,24(9):1395

[25] Cohen AD,Kemeny NE.An update on hepatic arterial infusion chemotherapy for colorectal cancer[J].Oncologist,2003,8(6):553

[26] Ong ES,Poirier M,Espat NJ,et al.Hepatic intraarterial chemotherapy[J].Ann Surg Oncol,2006,13(2):142

[27] Bilchik AJ,Poston G,Curley SA,et al.Neoadjuvant chemotherapy formeta-static colon cancer:a cautionary note[J].JClin Oncol,2005,23(36):9073

[28] Nakano H,Oussoultzoglou E,Rosso E,et al.Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal liver metastases receiving preoperative chemotherapy[J].Ann Surg,2008,247(1):118