叔丁基{1-[(对苯乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸酯的合成

易 智， 宋 颢

(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

细胞凋亡在心脏病及癌症等疾病的发病机理中起着重要作用，而PI3K/Akt信号传导途径是调节细胞凋亡的关键。研究表明，Akt活化可抑制细胞凋亡，促进癌细胞生长转移及肿瘤血管形成，通过抑制PI3K/Akt信号传导途径可有效促进癌细胞的凋亡，从而达到治疗癌症的效果[1,2]。以PI3K/Akt信号传导途径为靶点的抑制剂是目前癌症治疗药物研发的热点，其中美国Promega公司开发的PI3K/Akt特异性抑制剂LY294002已广泛应用于临床癌症治疗[3,4]。最近研究发现的二氮杂萘类衍生物(1， Chart 1)亦可迅速有效地抑制苏氨酸激酶Akt的活性，促进癌细胞凋亡，对于与Akt活性失常及Akt下游靶分子相关的癌症如卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌及由于肿瘤抑制物质PTEN变异所引起的癌症具有显著的治疗效果[5]。

关于1的合成，文献[6]方法以对溴苯乙腈(2)为起原料，通过三步反应得到叔丁基[1-(对溴苯基)环丁基]氨基甲酸酯(5)； 5在钯的催化下与氰化锌发生亲核取代反应得到叔丁基[1-(对氰基苯基)环丁基]氨基甲酸酯(6)； 6与苄基格式试剂反应得到叔丁基{1-[(对苯乙酰基)苯基]环丁基}氨基甲酸酯(7)； 7再经四步反应制得1(Scheme 1)。该路线存在7的合成中需使用剧毒氰化锌，不利于工业化生产；由6合成7的产率较低等不足。

Scheme1

本文对文献[6]的合成方法进行改进：5与N-甲基-N-甲氧基-苄酰胺(8)在正丁基锂的作用下，经Weinreb酮合成法合成了1的关键中间体7(Scheme 1)，产率33%，其结构经1H NMR确证。

改进方法成功地避免了使用氰化锌，较文献[6]方法更加简洁高效，降低了成本，为该类具有PI3K/Akt信号传导途径抑制活性的化合物的抗癌药物开发提供了良好的保障。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Unit INOVA 400型高分辨超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

5按文献[6]方法合成；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1．2 合成

(1) 8的合成

在反应瓶中加入苯乙酰氯1.0 g(6.4 mmol)，三乙胺2.14 mL(15.4 mmol)和二氯甲烷50 mL，搅拌使其溶解。冰水浴冷却，缓慢加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐760 mg(7.8 mmol)，升至室温，搅拌过夜。加入1 mol·L-1盐酸100 mL和二氯甲烷100 mL，搅拌5 min;分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×50 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩有机液得无色色油状液体8 1.06 g，产率92%；1HNMRδ： 3.19(s, 3H, CH3), 3.60(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 7.30～7.36(m, 5H, ArH)。

(2) 7的合成

在反应瓶中加入5 500 mg(1.54 mmol)和干燥THF 10 mL，搅拌使其溶解；于-78 ℃缓慢滴加2.5 mol·L-1的n-BuLi 1.4 mL(3.5 mmol)，滴毕，于-78 ℃反应1 h。缓慢滴加8 830 mg(4.63 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴毕，反应过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并有机液，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分离得白色固体7 178 mg，产率33%；1HNMRδ： 1.37(s, 9H, CH3), 1.81～1.95(m, 1H, CH), 2.02～2.18(m, 1H, CH), 2.52(s, 4H, CH2), 4.27(s, 2H, CH2), 5.24(s, 1H, NH), 7.21～7.35(m, 5H, ArH), 7.42～7.58(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.91～8.05(d,J=8 Hz, 2H, ArH)。

2 结果与讨论

Weinreb酮合成法因其经济实用、操作简易且反应条件温和而广泛应用于羧酸及其衍生物的官能团转化[7]。本文用该方法成功在合成了7,并考察了反应温度、锂试剂以及反应物加入顺序对该反应的影响(表1)。

表1 7的合成条件优化aTable 1 Synthesizing conditions optimization of 7

a在8的THF溶液中滴入5与正丁基锂；b在5与正丁基锂中滴加8的THF溶液

表1结果表明，在-78 ℃下，将8的THF溶液滴入5与正丁基锂的反应液中反应8 h时，反应条件最好，产率33%。

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