酮康唑固体分散体及共研磨物的制备及其体外溶出作用研究

秦凌浩，王晓明，胡巧红，冯贝贝（广东药学院，广州市 510006）

酮康唑固体分散体及共研磨物的制备及其体外溶出作用研究

秦凌浩＊，王晓明，胡巧红#，冯贝贝（广东药学院，广州市 510006）

目的：制备酮康唑固体分散体及其共研磨物并考察其体外溶出作用。方法：分别以聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVP）和泊洛沙姆（F68）作为载体材料，采用熔融法或溶剂法制备药物与载体不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）的酮康唑固体分散体；另制备药物与低取代羟丙基纤维素（L-HPC）不同比例（1∶0.5、1∶1、1∶1.5）的酮康唑共研磨物；研究各固体分散体和共研磨物的体外溶出情况，同时与酮康唑原料药进行比较。结果：与原料药比较，载药固体分散体和共研磨物可以显著提高酮康唑的溶出水平，且溶出速率随着载体比例的增加而增大，各固体分散体（1∶10）和共研磨物（1∶1.5）在20min时累积溶出率均大于90%，而原料药低于50%。结论：酮康唑制成固体分散体和共研磨物可以显著提高其体外溶出度。

酮康唑；固体分散体；共研磨物；制备；体外溶出作用

酮康唑（Ketoconazole）属于咪唑类衍生物，其通过干扰真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成而抑制其生长，临床多用于治疗浅部和深部的真菌感染。但由于该药物口服具有明显的肝毒性，因此临床应用酮康唑治疗真菌感染时多采用间歇口服给药方式或将其制备成局部皮肤或腔道用制剂给药。对于局部腔道用制剂，为了达到快速起效的目的，药物需要具有较好的释放特性，但酮康唑在水中溶解度小且润湿性差，显著影响了其局部给药的起效时间和治疗效果。

固体分散法是将难溶性药物以分子、无定形或微晶状态高度分散在载体材料中的一种新技术。大量研究[1～3]结果表明，其可以显著提高难溶性药物的体外溶出速率和生物利用度。而共研磨技术是在20世纪60年代随着药用辅料的不断发展而逐渐广泛研究的一种制剂方法，其通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进难溶性药物的溶出[4～6]，具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。因此，笔者以酮康唑为模型药物，采用水溶性纤维素衍生物高分子材料为载体制备酮康唑固体分散体和共研磨物，考察载药固体分散体和共研磨物对酮康唑体外溶出性能的影响，并通过红外光谱法初步探讨药物与载体材料之间的相互作用情况。

1 仪器与试药

ZRS-8G智能溶出度测定仪（天津海益达科技有限公司）；SPD210A紫外-可见分光光度计（日本岛津公司）；FA1104W电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；Spectrum 100傅里叶变换红外光谱仪（英国PerkinElmer公司）；SZCL恒温磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限公司）；HZF-150真空干燥箱（上海弘越试验设备有限公司）。

酮康唑原料药及对照品（江苏恩华药业集团有限公司，批号：20070801，含量：≥99%）；酮康唑固体分散体、共研磨物（自制，含量：200mg）；聚乙二醇（PEG，型号：6000，天津市大茂化学试剂厂）；聚维酮（PVP，型号：K30）、泊洛沙姆（F68，型号：188，德国BASF化学公司）；低取代羟丙基纤维素（L-HPC，武汉强松精细化学品有限公司）；试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 酮康唑固体分散体的制备

水溶性高分子PEG、PVP和F68为常用的固体分散体的载体材料，能够显著增加药物的分散程度并提高药物的溶出作用。笔者分别以上述不同载体材料制备了载药固体分散体，制备方法如下：

PEG和F68的熔点较低，采用熔融法制备酮康唑/PEG固体分散体。按比例（酮康唑/PEG＝1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）准确称取原辅料适量，将PEG置于蒸发皿中，于70℃水浴熔融，待完全熔融后加入酮康唑搅拌均匀，迅速置于－20℃冰箱中冷冻。2h后取出研细，过80目筛后置于干燥器中备用。

酮康唑/F68固体分散体制备方法同上，只是将PEG换为F68。

PVP的熔点较高，故采用溶剂法制备酮康唑/PVP固体分散体。按比例（酮康唑/PVP＝1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）准确称取原辅料适量，将PVP用适量无水乙醇溶解并加入酮康唑在加热磁力搅拌条件下除去乙醇，所得固体分散体再放置于真空干燥箱中8h除去残留溶剂，后置于干燥器中备用。

2.2 酮康唑共研磨物的制备

按比例称取酮康唑和L-HPC适量（酮康唑/L-HPC＝1∶0.5、1∶1、1∶1.5），置于研钵中研磨20min，得共研磨物，置于干燥器中备用。

以酮康唑与L-HPC比例为1∶1混合并重复上述操作，分别以水、无水乙醇、丙酮作为研磨介质进行加液研磨，研磨20min，所得混合物于真空干燥1h除去溶剂后过80目筛，置于干燥器中备用。

2.3 含量测定方法学考察

精密称取酮康唑对照品适量（约100mg），用0.1mol·L－1盐酸溶解并定容于100mL容量瓶中，摇匀，得贮备液。精密吸取酮康唑贮备液适量，用0.1mol·L－1盐酸适当稀释后制成浓度约为20μg·mL－1的酮康唑对照溶液，在200～400nm波长范围进行扫描，并进行相应的含量测定方法学考察。

结果，酮康唑在221nm波长处具有较强紫外吸收，各辅料在该波长下无干扰；对照溶液浓度为10～100μg·mL－1时，线性关系良好，于221nm波长处测定吸光度（A），其与浓度（c）的标准曲线方程为A＝0.045c－0.029（r＝0.9996）；高、中、低浓度的平均回收率为（99.2±0.87）%；精密度试验中RSD为1.12%；12h稳定性试验中RSD为1.63%。方法学考察结果符合要求，可用于酮康唑的含量测定。

2.4 药物体外溶出度考察

按《中国药典》2010年版溶出度试验中的桨法进行测定。取酮康唑固体分散体和共研磨物适量（相当于酮康唑200mg）置于溶出杯中，转速100r·min－1，温度（37±1）℃，溶出介质为pH 4.0的磷酸盐缓冲液（PBS）1000mL，分别于5、10、15、20、30、60、120min定时取样，取样后同时补加等体积的溶出介质。样品经0.45μm微孔滤膜过滤。精密量取续滤液1mL，置于10mL容量瓶中，加溶出介质稀释并定容至刻度，用紫外分光光度法在221nm波长处测定其吸光度，计算药物累积溶出率，以累积溶出率为纵坐标、时间为横坐标绘制药物溶出曲线，结果见图1～图5。

由图1可见，随着载体材料比例的升高，酮康唑的溶出速率显著加快。在20min时，酮康唑原料药仅溶出40.7%，而不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）PEG 固体分散体分别溶出62.1%、67.2%、74.7%和94.6%。120min时，原料药溶出69.3%，固体分散体各比例溶出均超过80%，表明固体分散体可以显著改善药物的溶出情况。

图1 酮康唑/PEG固体分散体体外溶出曲线（n＝6）Fig 1 Dissolution curves of Ketoconazole/PEG solid dispersion（n＝6）

图2 酮康唑/PVP固体分散体体外溶出曲线（n＝6）Fig 2 Dissolution curves of Ketoconazole/PVP solid dispersion（n＝6）

图3 酮康唑/F68固体分散体体外溶出曲线（n＝6）Fig 3 Dissolution curves of Ketoconazole/F68solid dispersion（n＝6）

图4 酮康唑/L-HPC共研磨物体外溶出曲线（n＝6）Fig 4 Dissolution curves of Ketoconazole/L-HPC cogrinding mixture（n＝6）

图5 酮康唑/L-HPC加液共研磨物体外溶出曲线（酮康唑/L-HPC＝1∶1，n＝6）Fig 5 Dissolution of Ketoconazole/L-HPC feeding cogrinding mixture（ketoconazole/L-HPC＝1∶1，n＝6）

由图2可见，载体材料比例的升高会显著提高药物累积溶出率。原料药与其不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）PVP固体分散体在10min时分别溶出24.4%、50.0%、73.1%、79.6%和89.6%。20min时，固体分散体（1∶5、1∶10）溶出近完全（97.2%和100.1%），而酮康唑原料药只溶出40.7%，酮康唑固体分散体的溶出速率分别为原料药的1.87、2.21、2.39和2.46倍。

由图3可见，随着F68比例的升高，酮康唑的溶出情况显著改善，溶出趋势与其PEG、PVP固体分散体基本一致。F68作为一种非离子型表面活性剂可提高难溶性药物的溶解度，但试验中药物的溶出速率并未高过同比例的PEG或PVP固体分散体。10min时原料药与其不同比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）F68固体分散体分别溶出24.4%、30.3%、36.3%、55.4%和75.1%。20min时，只有1∶10比例固体分散体中药物溶出基本完全，达到97.2%，而其余比例分别为52.4%、58.0%和83.4%，不同比例固体分散体溶出速率分别为原料药的1.29、1.42、2.05和2.39倍。

由图4可以看出，不同比例（1∶0.5、1∶1、1∶1.5）的共研磨物在前期溶出速率极快，5min时已溶出59.7%、62.8%和73.1%，但之后溶出速率显著降低并趋于平稳，30min时不同比例共研磨物分别溶出69.7%、74.2%和90.4%，但直到120min时，药物的溶出仍未完全。

加液共研磨物释放特征与共研磨物基本相同，试验初期，药物的溶出速率极快但20min后释放逐渐平稳。由图5可知，在相同比例的情况下，加液共研磨物的溶出要略高于未加液研磨物，其中以水作为研磨介质药物溶出最快，而丙酮和无水乙醇的共研磨物体外释放并无明显差异，溶出速率快慢为水＞无水乙醇＞丙酮＞未加液。5min时原料药、未加液共研磨物、丙酮共研磨物、无水乙醇共研磨物、水共研磨物分别溶出13.6%、62.7%、69.8%、70.4%、75.3%。120min时，各体系分别溶出69.3%、79.8%、85.6%、84.7%和89.5%。

2.5 酮康唑固体分散体与共研磨物的红外光谱

分别取酮康唑原料药、酮康唑/PEG、酮康唑/PVP、酮康唑/F68固体分散体及其物理混合物以及酮康唑/L-HPC共研磨物适量，经KBr压片后在400～4000cm－1扫描，得各体系的红外光谱，结果见图6。

图6 红外光谱图Fig 6 IR spectrum

由图6可见，酮康唑分子内含酮羰基，且连接1个季铵氮原子，标准红外吸收峰为1648cm－1，同样在固体分散体以及酮康唑与各种辅料的物理混合物中也有波数相近的峰。其中以固体分散体中峰值改变幅度较大，分别为1646.83（PEG）、1647.01（PVP）、1641.99cm－1（F68）。这些变化表明，固体分散体在制备过程中，由于物态转换，机械力的作用可能使药物原料与辅料分子某些基团之间形成相互作用（如氢键、疏水作用键等）或使基团力场发生变化，从而使这些基团振动频率发生改变。

上述结果表明，以PVP、F68和PEG作为酮康唑的载体制备的固体分散体以及以L-HPC为载体制备的共研磨物均可以不同程度地提高药物的体外溶出水平。但固体分散体的制备需要较高比例的载体材料，因此对于剂量较大的药物难以制备成单剂量制剂，而共研磨物所需载体比例很低，0.5～1倍即可显著改善溶出水平。根据2种方法的特点可以将二者结合使用，首先制备药物的共研磨物，再将其以低比例制备载药固体分散体，这样操作既可以显著提高溶出度，而且载体比例较低，有利于制备单剂量制剂。

3 讨论

载药固体分散体可以提高药物的溶出水平，其机制主要包括以下几方面：（1）降低难溶性药物的粒径；（2）使药物高度分散并抑制其结晶聚集；（3）提高药物的润湿性等。药物溶出速率的提高一般是几种机制共同作用的结果。本试验中以PVP为载体的固体分散体溶出较快，是因为该固体分散体的制备是采用溶剂法制备，药物可以溶解于溶剂中，使得药物以分子形式分布在载体PVP中，当除去溶剂时，PVP的高度分散性不但可以提高药物的分散程度，更可以抑制酮康唑结晶的形成，因此以PVP载体制备的固体分散体中药物粒子的粒径最小，分散性最高，表现为体外溶出水平显著高于PEG和F68的载药固体分散体。

将难溶性药物与亲水性辅料共研磨可以大幅度降低药物的粒径，此外亲水性辅料增加了药物对水的润湿性也是其中的原因之一。本试验中L-HPC是一种性能优良的崩解剂且具有一定的亲水性，所以将难溶性药物酮康唑与L-HPC共研磨可以使得药物在溶出初期具有极大的分散程度，增加其体外溶出速率。

湿法粉碎使药料借助液体分子的辅助作用易于粉碎及粉碎得更细腻。此法使水或其他液体的分子渗入药料颗粒的裂隙，减少药料分子间引力而利于粉碎。由于高分子辅料的存在，以水作为研磨介质可以使粉体颗粒表面形成一种吸附水膜，与普通研磨粉碎相比，采用湿法粉碎可以提高粉碎效率，进一步使粒径降低，同时避免了粒子之间的相互聚集与合并。本试验的结果也表明以水研磨的共研磨物的溶出速率要快于用丙酮及无水乙醇作为介质的研磨物。

本试验对酮康唑固体分散体与共研磨物的研究是为了获得溶出度较理想的药物/载体比例，为开发一种新的复方制剂提供依据。由于该复方制剂中还有其他药物，笔者下一步将综合考虑各种情况确定最终的主药及其他各成分的比例。

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Study on the Preparation and in Vitro Dissolution of Ketoconazole Solid Dispersion and Cogrinding Mixture

QIN Ling-hao，WANG Xiao-ming，HU Qiao-hong，FENG Bei-bei（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To prepare Ketoconazole solid dispersions and cogrinding mixture，and to investigate dissolution rate in vitro.METHODS：Ketoconazole solid dispersion was prepared by melting or solvent evaporation methods using PEG，PVP，F68as carrier materials with different proportion of drugs to carrier（1∶1，1∶3，1∶5，1∶10）.Ketoconazole cogrinding mixture was prepared with different proportion of drugs to L-HPC（1∶0.5，1∶1，1∶1.5）.The in vitro dissolution rate of Ketoconazole solid dispersions and cogrinding mixture were tested and compared with that of ketoconazole raw material.RESULTS：Compared with raw material，drug-loaded solid dispersion and cogrinding mixture could significantly improve the dissolution rate of ketoconazole with the proportion of carriers increased.Within 20min，all dissolution rates of solid dispersion（1∶10）and cogrinding mixture（1∶15）were above 90%while that of raw material was lower than 50%.CONCLUSION：Solid dispersion technology and cogrinding method can significantly increase the dissolution rate of ketoconazole.

Ketoconazole；Solid dispersion；Cogrinding mixture；Preparation；In vitro dissolution

R943；R978.5

A

1001-0408（2011）29-2740-04

＊讲师，硕士研究生。研究方向：药物制剂新技术。电话：020-39352117。E-mail：dor_qin@163.com

#通讯作者：教授，博士。研究方向：药物新剂型与新技术。电话：020-39352117。E-mail：hu_qiaohong@163.com

2010-09-29

2010-12-09）