注射用尿素的制备工艺研究Δ

陈金秀，李国峰，秦玉花，张 伟，赵红卫（河南省人民医院药学部，郑州市 450003）

注射用尿素的制备工艺研究Δ

陈金秀＊，李国峰，秦玉花，张 伟，赵红卫（河南省人民医院药学部，郑州市 450003）

目的：优选注射用尿素的最佳制备工艺。方法：以尿素结晶纯度为指标，以乙醇浓度、乙醇与尿素的处方配比、除母液方法、结晶干燥方法为考察因素，采用正交试验优选制备工艺，并进行验证试验。结果：优选出的制备工艺为乙醇浓度75%，乙醇与尿素的处方配比1∶1，离心机甩干除母液，结晶采用真空干燥法；所制3批尿素结晶纯度平均为99.94%。结论：优选的制备工艺可行、重现性好，尿素结晶纯度稳定且较高。

注射用尿素；正交试验；制备工艺；结晶纯度

血管瘤是常见的血管系统疾病，最常发生在头、面、颈部，次为四肢、躯干等部位，不但影响患者的外形和正常的生理功能，而且还具有一定的致畸能力。尿素作为常用的一类治疗血管瘤的药物，疗效独特[1]。但由于尿素注射剂制备工艺的落后，目前临床应用的尿素注射剂纯度不高（≤99.50%），杂质较多，外观不佳，注射后易引起发热等不良反应[2]。因此如何改进尿素注射剂的制备工艺，提高其纯度和质量，使之使用更加安全、有效是当务之急。本课题采用正交试验法，对河南省人民医院自制制剂注射用尿素（制剂批准文号：豫药制字H04010191）制备工艺中的一些重要因素进行改进和优化，从而为提供一种质量更好、更加安全的药品奠定基础。

1 仪器与试药

AG-285型分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；离心机（上海安亭科学仪器厂）；超净工作台（江苏净化设备厂）；YZG型真空干燥器（常州环龙干燥机械厂）。

尿素（安徽阜阳众诚药业有限公司，批号：071208，纯度：99.50%，药用）；注射用尿素（自制，规格：每支2g）；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 因素水平的确定

注射用尿素系自制制剂，其处方为：尿素1000g。根据文献[3]资料和实践经验，选取对尿素注射剂制备工艺有影响的溶解尿素的乙醇浓度（A，%）、乙醇与尿素的处方配比（B，mL∶g）、除母液（指结晶过程中分离出晶体后残留的饱和溶液）的方法（C）、干燥方法（D）为考察因素，每个因素设3个水平，按L9（34）正交表设计正交试验。

因素水平见表1。

2.2 正交试验

制备工艺：按照正交试验方案称取尿素加入平底烧瓶中，加入乙醇，加热至沸，按乙醇溶液的0.2%（g·mL－1）加入活性炭，煮沸15min，脱炭；放置入冰箱内，使结晶充分析出，滤过得结晶，干燥，分装成2g注射用灭菌粉末，临用前用生理盐水溶解。制备中相关参数为：常压干燥压力0.1MPa，温度105℃；真空干燥温度80℃，真空度－0.08MPa。

以尿素结晶纯度的百分率为优选工艺的指标。尿素结晶纯度根据2010年版《中国药典》[4]方法进行测定。方法为：取尿素约0.15g，精密称定，置于凯氏烧瓶中；加水25mL、3%硫酸铜溶液2mL与硫酸8mL，缓缓加热至溶液呈澄明的绿色后，继续加热30min，放冷；加水100mL摇匀，沿瓶壁缓缓加入20%氢氧化钠溶液75mL，自成一液层，加锌粒0.2g，用氮气球将凯氏烧瓶与冷凝管连接，并将冷凝管的末端伸入盛有4%硼酸溶液50mL的锥型瓶液面下，轻摆烧瓶使溶液混匀；加热蒸馏，待氨馏尽停止蒸馏，馏出液中加甲基红指示液数滴，用盐酸滴定液（0.2mol·L－1）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL盐酸滴定液（0.2mol·L－1）相当于6.006mg的尿素。

正交试验结果见表2；方差分析结果见表3。

表2 正交试验结果Tab 2 Results of orthogonal experiment

表3 方差分析结果Tab 3 Results of variance analysis

由表2可知，因素B的极差R最大，为0.20，表明因素B对尿素结晶纯度影响最大，为重要因素；其他3个因素的极差相差不多，为次要因素。各因素对尿素结晶纯度影响程度为B＞C＞A＞D。

由表2可知，因素A取第3个水平时，尿素结晶纯度最高，因此因素A中最佳水平为A3。同理可以看出因素B中最佳水平为B3、C因素中最佳水平为C2、D因素中最佳水平为D2。综上所述，注射用尿素的最佳制备工艺为A3B3C2D2。

由表3可知，B因素对试验结果有极为显著的影响（P＜0.01），C、A 2因素对试验结果有显著影响（P＜0.05）。这与上述重要因素和次要因素的分析结果是吻合的。同时也验证了用极差R来衡量试验中各因素作用大小的方法是科学有效的。

2.3 验证试验

按中试试验量（即处方量的10倍量）称取尿素共3份，按最佳工艺进行制备：将尿素加入平底烧瓶中，加入75%乙醇，乙醇与尿素的配比为1∶1，加热至沸，按0.2%乙醇量加入活性炭，煮沸15min，脱炭后用离心机甩干，放置入冰箱内，使结晶充分析出。滤过得结晶，真空干燥，可见尿素结晶外观雪白透亮，晶粒疏松均匀，无发黄和结块现象，分装成2g制剂，临用前用生理盐水溶解，无浑浊及杂质出现。分别测定所得尿素结晶的纯度，结果3批样品的纯度分别为99.94%、99.93%、99.95%，平均为99.94%，RSD＝1.3%，表明按最佳制备工艺获得的尿素结晶的纯度基本稳定，最佳制备工艺基本可行。

3 讨论

正交试验结果表明，乙醇与尿素的处方配比对尿素制备工艺有极显著性影响，该数值过大或过小均影响尿素结晶的纯度。

采用离心机甩干和真空干燥不但能提高尿素结晶的纯度，而且据此方法制备的尿素外观及质量均较好，临床观察表明局部注射无硬结出现，介入治疗无全身发热现象，疗效较好，副作用较低[5]。

经验证试验结果表明，优化后制备工艺重现性好，所制尿素结晶纯度稳定，证明该工艺可行，适合大生产。

注射用尿素系河南省人民医院特色自制制剂，是该院特色专科血管瘤科的主要治疗药物。笔者认为采用此新工艺后，将为临床治疗血管瘤提供一种质量更好、更加安全的药物。

[1] 刘永庆，黄观福，叶亚木，等.脲素注射治疗小儿血管瘤[J].中华实用医学，2004，6（16）：76.

[2] 赵怡芳.血管瘤与血管畸形的药物治疗[J].口腔颌面外科杂志，2003，13（2）：153.

[3] 李清华，白家勇.尿素在注射硬化治疗小儿血管瘤中的应用[J].四川省卫生管理干部学院学报，2001，20（2）：126.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：379.

[5] 董长宪，马玉春，李恭才，等.尿素介入治疗面颌部重症海绵状血管瘤[J].中华整形外科杂志，2004，20（7）：316.

Study of the Preparation Technology of Urea for Injection

CHEN Jin-xiu，LI Guo-feng，QIN Yu-hua，ZHANG Wei，ZHAO Hong-wei（Dept.of Pharmacy，He’nan Provincial People’s Hospital，Zhengzhou 450003，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Urea for injection.METHODS：The purity of urea crystallization was used as index to optimize the preparation technology of urea injection by orthogonal experiment with the concentration of alcohol，the proportion between alcohol and urea，the method of removing mother solution，the method of drying as factors.RESULTS：The optimal preparation technology was as follows：the concentration of alcohol was 75%，the proportion between alcohol and urea was 1∶1，swing with centrifugal machine，drying by vacuum treatment.The purity of crystal in 3batches of urea was 99.94%.CONCLUSION：The optimal preparation process is feasible and reproducible and urea crystal is proved to be of higher purity and safety.

Urea for injection；Orthogonal experiment；Preparation technology；Purity of crystal

R979.1

A

1001-0408（2011）29-2738-02

Δ河南省医学科技创新人才工程项目（2005081）

＊主任药师，硕士。研究方向：药剂学。电话：0371-65897623。E-mail：chenjinxiu990411@126.com

2010-10-18

2011-02-25）