正交设计优化孟鲁司特钠片的处方工艺

闫虹，吴玉波，丛艳，李宝（1.哈尔滨医科大学附属第四医院药学部，哈尔滨市150001；.黑龙江三元阳普医药有限公司，哈尔滨市 150090；.黑龙江天龙药业有限公司，哈尔滨市 150090）

正交设计优化孟鲁司特钠片的处方工艺

闫虹1＊，吴玉波1#，丛艳2，李宝3（1.哈尔滨医科大学附属第四医院药学部，哈尔滨市150001；2.黑龙江三元阳普医药有限公司，哈尔滨市 150090；3.黑龙江天龙药业有限公司，哈尔滨市 150090）

目的：制备孟鲁司特钠片，筛选其最佳处方工艺。方法：采用正交设计法，以与进口孟鲁司特钠片的相似因子f2为指标，对自制孟鲁司特钠片中微晶纤维素与乳糖的比例（A），交联羧甲基纤维素钠（B）、羟丙基纤维素（C）和硬脂酸镁（D）的处方用量百分比进行优选，并进行验证试验。结果：优选所得A、B、C、D分别为41∶45、2.5%、5.5%、0.80%，3批优化处方所制样品f2值均大于50，2种制剂溶出曲线基本相似，30min时累积溶出度均能达到80%以上。结论：自制孟鲁司特钠片处方合理，制备工艺简单易行，体外溶出度良好。

孟鲁司特钠片；溶出度；正交试验；处方工艺

哮喘是一种临床常见的呼吸系统疾病，大约影响了全世界10%的儿童和5%的成人，尽管目前对哮喘的发病机制有了更深一步的了解，但是哮喘仍然作为慢性疾病而普遍流行[1]。孟鲁司特钠片（商品名：顺尔宁）为美国默克公司研制，是一种选择性白三烯受体拮抗药，用于成人和12个月以上小儿哮喘的长期治疗和预防，在我国已经批准进口。孟鲁司特钠在人体内易吸收，口服生物利用度可达到58%～66%[2]。

在制备工艺相同的条件下，填充剂、崩解剂和黏合剂的加入量是影响片剂溶出度的主要因素，本试验以自制孟鲁司特钠片与进口制剂的相似因子（f2）为指标，对处方中的微晶纤维素（MCC）与乳糖的比例，交联羧甲基纤维素钠（交联CMCNa）、羟丙基纤维素（HPC）和硬脂酸镁的处方用量百分比为考察因素对自制孟鲁司特钠片的处方组成进行优化，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

高效液相色谱仪，包括CMB-10A工作站、SPD-10A紫外检测器、LC-10AT溶剂输送泵（日本岛津公司）；TU-1901紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；DP30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；ZRS-6G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）。

1.2 试药

孟鲁司特钠标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100893-200601，纯度：99.8%）；孟鲁司特钠片（哈尔滨医科大学附属第四医院自制，批号：20090301、20090302、20090303，规格：每片10mg）；进品孟鲁司特钠片（美国默克公司，批号：09217，规格：每片10mg）；孟鲁司特钠原料药（牡丹江恒远药业有限公司，批号：090402，纯度：99.5%）；乳糖、MCC、HPC、交联CMC-Na、硬脂酸镁均为药用辅料；乙腈为色谱纯，其余试剂为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 处方[3]

孟鲁司特钠1.04g，MCC 8.2g，乳糖9.0g，交联CMC-Na 0.5g，HPC 1.1g，硬脂酸镁 0.16g，制成100片。

2.2 制备工艺

经过预试验可知，由于片剂的粉末流动性较差，所以采用湿法制粒进行压片。分别按处方量称取主药和辅料（乳糖、MCC、HPC、交联CMC-Na、硬脂酸镁），分别过100目筛；采用等量递加的方法先将交联CMC-Na与HPC混合均匀，逐步加入原料混匀，再加入MCC混匀，最后加入乳糖混匀；加水制成干湿适中的软材，用24目筛制粒，55℃通风干燥；24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，8mm斜平冲压片，每片含孟鲁司特钠10mg。

2.3 正交试验

本制剂为普通片剂，经预试验结果确定，以影响本制剂溶出度的4个主要指标即MCC与乳糖的比例（A），交联CMC-Na（B）、HPC（C）和硬脂酸镁（D）的处方用量百分比为因素，每个因素选取3个水平进行设计，因素水平见表1。

表1 因素水平Tab 1 Factors and levels

表2 正交试验结果Tab 2 Result of orthogonal test

表3 方差分析结果Tab 3 Analysis of variance

综合表2、表3的结果，可以得出因素C与因素A对片剂的溶出度有显著的影响，综合考虑孟鲁司特钠片的最佳处方为A1B1C1D1。即MCC与乳糖比例为41∶45，交联CMC-Na的用量为2.5%，HPC的用量为5.5%，硬脂酸镁的用量为0.80%。

2.4 验证试验

按处方A1B1C1D1制备3批孟鲁司特钠片并测定3批样品的溶出度和f2值。取进口样品孟鲁司特钠片6片和自制片6片，照2010年版《中国药典》附录ⅩC溶出度测定法[5]的第二法，以0.2%十二烷基硫酸钠（SDS）-水为溶出介质[6]，转速为50r·min－1，依法操作，分别于5、10、15、20、30min取溶液10mL（并同时补加同体积、同温度的溶出介质），过滤。取续滤液5mL，精密量取续滤液20μL注入色谱仪，记录色谱。按外标法以峰面积计算含量，进而计算在30min时每片的累积溶出度，同时计算自制片与进口片的前5个时间点的累积溶出度的f2，结果见表4。

表4 验证试验结果Tab 4 Results of validation tests

2.5 体外溶出度的测定[6]

取进口片6片和自制片6片，照2010年版《中国药典》附录ⅩC溶出度测定法[5]的第二法，以0.2%SDS-水为溶出介质，转速为50r·min－1，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60min取溶液10mL（并同时补加同体积、同温度的溶出介质），过滤，取续滤液5mL，精密量取续滤液20μL注入色谱仪，记录色谱。按外标法以峰面积计算含量，进而计算每片的溶出度，将自制片的体外累积溶出度与进口片进行比较，结果见图1。

图1 2种制剂体外溶出曲线比较Fig 1 Dissolution curves of 2kinds of preparations in vitro

图1 结果表明，自制片与进口片的体外溶出曲线基本接近，自制片与进口片在30min时的累积溶出度均能达到80%以上，60min几乎达到100%，经计算2种制剂在前5个取样时间点的f2值平均为66.66，表示二者相似程度高。

3 讨论

本处方中乳糖及MCC为填充剂，HPC为黏合剂，交联CMC-Na为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂。在制备工艺的筛选过程中，由于片剂的粉末流动性较差，休止角＜50°，压片时片重不均匀，因此不能采用干粉直接压片的制备工艺。为此，本试验为增加压片前物料的流动性，采用湿法制粒后压片，结果较理想。

正交试验和方差分析的结果表明，影响孟鲁司特钠片体外溶出度最主要的因素为处方中HPC的用量。HPC是处方中的黏合剂，对孟鲁司特钠片的溶出有显著的阻滞作用。MCC与乳糖的加入比例对片剂的溶出度同样有一定的影响，减少MCC的用量可降低片剂的溶出度。而交联CMC-Na及硬脂酸镁的用量对孟鲁司特钠片的体外溶出行为影响不明显。

本试验结果表明，优化后的孟鲁司特钠片处方工艺合理，制备工艺简单易行，所制样品体外溶出度良好。

[1] Salvi SS，Krishna MT，Sampson AP，et al.The anti-inflammatory effects of leukotriene-modifying drugs and their use in asthma[J].Chest，2001，119（5）：1533.

[2] Cheng H，Leff JA，Amin R，et al.Pharmacokinetics，bioavailability，and safety of montelukast sodium （MK-0476）in healthy males and females[J].Pharm Res，1996，13（3）：445.

[3] Merck Frosst Canada，Inc.SINGULAIR[P].US ：5565473，2010-03.

[4] 夏锦辉，刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J].中国药学杂志，2000，35（2）：130.

[5] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录ⅩC.

[6] 闫 虹，吴玉波，李 岩，等.孟鲁司特钠片体外溶出度方法的建立[J].中国药房，2011，22（13）：1213.

Optimization of the Formula Technology of Montelukast Sodium Tablets by Orthogonal Test

YAN Hong，WU Yu-bo（Dept.of Pharmacy，The Forth Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China）
CONG Yan（Heilongjiang Sanyuan Yangpu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150090，China）
LI Bao（Heilongjiang Tianlong Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150090，China）

OBJECTIVE：To prepare Montelukast sodium tablets，and to optimize the formula technology.METHODS：The proportion of lactose and MCC（A），dosage of croscarmellose sodium（B），hyprolose（C）and magnesium stearate（D）were optimized by orthogonal test using similar factor f2of imported Montelukast sodium tablets as index.Validation test was conducted.RESULTS：The optimal formulation of Montelukast sodium tablet was as followed：A，B，C，D were 41∶45，2.5%，5.5%and 0.80%.The values of f2of 3batches of samples were more than 50.Dissolution curves of 2kinds of preparations were similar，and the dissolution rate at 30min was more than 80%.CONCLUSION：The formula and preparation process of Montelukast sodium tablet is simple and feasible with good dissolution rate.

Montelukast sodium tablets；Dissolution rate；Orthogonal test；Formula technology

R943；R974+.3

A

1001-0408（2011）29-2743-03

2010-09-13

2011-04-15）