肝纤维化中医辨证分型和血清纤维化指标相关性研究的系统评价*

王俊文，王天芳，刘建平，薛晓琳

(1.中国中医科学院中医药信息研究所，北京100700;2.北京中医药大学基础医学院，北京100029)

中医学有其独特的辨证论治理论体系和丰富的临床经验总结。近些年来，中医药治疗肝纤维化有较多的尝试，相关的临床研究和报道日益增多，且报道了不一致的结果。在微观指标和肝纤维化证型相关性的研究中，多数研究都表明，血清纤维化指标的升高和中医证型密切相关，其中，瘀血阻络型血清肝纤维化指标升高最明显，高于其他各证型，而肝郁脾虚型各项指标虽然也高于正常人对照组，但要低于其他各证型。这可能说明肝郁脾虚型是处于疾病初期，而瘀血阻络正好相反。但这类研究中也存在不一致之处，如张俊富等［1］对140 例慢性肝炎肝纤维化、肝硬化患者进行HA、PCⅢ、LN 的检测，发现其按照肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、湿热中阻、瘀血阻络型的顺序逐渐升高。而吴淑琼等［2］发现的升高顺序则有所不同，HA、LN 依次为肝郁脾虚型＜湿热中阻型＜肝肾阴虚型＜脾肾阳虚型＜瘀血阻络型;PCⅢ依次为肝郁脾虚型＜脾肾阳虚型＜肝肾阴虚型＜湿热中阻型＜瘀血阻络型，但升高的幅度均以肝郁脾虚最小，瘀血阻络最大。为了统一这种不一致之处，有必要采用循证医学系统评价的方法来综合现有的资料［1－35］，进行meta 分析或者描述性统计分析。

1 资料与方法

1.1 研究目的

运用循证医学的研究方法，评价血清肝纤维化指标与肝纤维化中医辨证分型之间的相关性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

肝纤维化的诊断和疗效评价参照中国中西医结合学会肝病专业委员会2006 年制定的“肝纤维化中西医结合诊疗指南［36］，各原发病分别参考“慢性乙型肝炎防治指南”［37］、“丙型肝炎防治指南”［38］、“酒精性肝病诊疗指南”［39］、“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”［40］、“日本血吸虫病诊断标准和处理标准”等相关指南和标准。

1.2.2 中医辨证分型标准

根据中国中西医结合学会肝病专业委员《肝纤维化中西医结合诊疗指南》(2006 年)［36］，肝纤维化有肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚3 种主要证型;另外，参考中西医结合消化委员会制定的《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准(试行)》(1993年)［41］，肝硬化可分为肝气郁结、脾虚湿盛、湿热内蕴、肝肾阴虚、脾肾阳虚5 种主要证型;根据1991 年天津全国中医学会肝病专业委员会《病毒性肝炎中医辨证标准(试行)》［37］，补充肝炎后肝纤维化证型:肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络、湿热中阻证。

1.3 文献选择标准

1.3.1 纳入文献标准

①研究类型:肝纤维化或者早期肝硬化中医辨证分型与微观指标相关性的临床研究。②观察对象:符合诊断标准的肝纤维化或早期肝硬化患者，无论有没有采取“金标准”诊断。③主要研究指标为血清肝纤维化指标(HA、LN、PCⅢ或者PⅢP、CIV等)，次要测量指标为肝脏病理组织学检查、其他血清纤维化指标及血清生化检查。

1.3.2 排除文献标准

重复或者雷同文献。

1.4 文献检索

采取自由词检索，以及主题词结合副主题词(扩展全部树)的检索方法，检索数据库MEDLINE(1966—2006)和CBM 中国生物医学文献数据库(1978—2006);以自由词(“证”or“型”)and(肝纤维化or 早期肝硬化)检索CNKI 中国期刊全文数据库(Web 版)(1979—2006)、VIP 中文科技期刊数据库(Web 版)(1989—2006)。检索方法及检索范围同上。所得结果删除重复文献，阅读文献题目及摘要，排除明显不符合纳入标准者，余下文献收集并阅读全文，将符合纳入标准的文献进行分类评价。

1.5 评价方法

从选择偏倚、实施偏倚、随访偏倚、测量偏倚几方面对检索所得的原始研究进行质量评估。无临床异质性的文献用revman 5 及excel 2003 软件做meta分析，计数资料用相对危险度(RR)和95%的可信区间表示，计量资料使用权重的均差和标准化均差。异质性检验使用卡方检验或者使用敏感性分析和亚组分析，潜在的偏倚根据纳入临床研究的数量使用倒漏斗图和其他校正分析方法。

有临床异质性的文献用excel 2003 软件进行描述性统计，仍以95%的可信区间表示。

2 结 果

2.1 研究的一般情况

文献收集和鉴定过程如图1 所示，通过检索共获得中文文献377 篇，无英文文献。阅读摘要和全文，排除不相关主题文献、综述、动物实验等后，得到51 篇并全文阅读，根据纳入及排除标准，最后纳入35 篇［1－35］。

图1 文献鉴定过程图

2.1.1 文献方法学特征

所有文献均采用横断面调查(cross－ sectional survey)设计方案。13 篇文献中有明确的病例纳入和排除标准;纳入研究对象为病毒性肝炎后肝纤维化及肝硬化30 篇，代谢性脂肪肝所致肝纤维化3 篇，血吸虫病所致肝纤维化2 篇;全部采用肝脏组织病理学检查金标准诊断的有6 篇，部分金标准诊断者3 篇;28 篇文献采用了阴性对照;所有文献均未提及样本量的估算依据，所有文献分组后每组的样本量均≤50 例。

2.1.2 西医诊断标准

除1 篇文献外［30］，所有研究都明确提出依据西医诊断标准诊断。其中采用2000 年西安会议诊断标准(即2000 年西安全国传染病寄生虫病学术会议修订《病毒性肝炎防治方案》)的9 篇，采用1995 年北京会议诊断标准［第五次全国传染病及寄生虫病学术会议讨论修订，病毒性肝炎防治方案(试行)］的11 篇，采用1990 年上海会议诊断标准［病毒性肝炎防治方案(试行)，1990 年5 月上海第6 次全国病毒性肝炎会议修订］的4 篇，5 篇采用河北承德“全国肝硬化专题学术讨论会”制定的诊断标准，其余采用不同的诊断标准。

2.1.3 中医诊断标准

12 篇以1991 年天津全国中医学会肝病专业委员会《肝炎中医辨证分型标准》作为辨证标准的文献，5 篇采用1993 年洛阳“中国中西医结合学会第5 次消化系统疾病学术交流会”制定的中医辨证标准试行方案，2 篇采用1990 年全国病毒性肝炎会议制定的中医辨证分型标准，2 篇采用2001 年杭州全国酒精肝、脂肪肝会议标准(试行)，2 篇采用1979 年全国血吸虫病防治研究委员会制定的标准，其余4 篇文献各自采用了不同参考文献中的辨证分型标准，5 篇文章未提及辨证分型标准，3 篇文章自拟辨证分型标准。

2.1.4 文献中涉及的证型统计

35 篇文献共将肝纤维化、早期肝硬化分了32 种证型，分别为:肝郁脾虚(18 次)、肝肾阴虚(18 次)、脾肾阳虚(18 次)、瘀血阻络(16 次)、湿热中阻(15 次)、气滞血瘀(4 次)、湿热内蕴(3 次)、湿热(2 次)、血瘀证(2 次)、脾虚痰湿(2 次)、痰瘀互结(2 次)，以下均为1 次，肝气郁结、脾虚湿盛、湿热蕴结、肝胆湿热、实证、虚证、邪伏络脉、寒湿、瘀血、脾气虚、气滞、阴虚、阳虚、痰瘀、热郁血瘀、气虚血瘀、脾虚湿阻、痰浊夹瘀、水湿内停、非血瘀证。其中，排名前5 位的证型是肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络、湿热中阻证，也是中医辨证分型标准建议的证型，这与现有文献的统计结果相似。

2.2 发表偏倚估计

由于各证型纳入文献均较少，进行漏斗图分析无实际意义，故不进行分析。

2.3 临床同质性评价

由于各个版本的病毒性肝炎防治方案，对于肝纤维化的诊断标准基本一致，故认为西医诊断标准的不同不会影响临床同质性。中医辨证分型会成为临床异质性的主要来源。中医辨证分型有其主观性，但如果文献采用了相同的辨证分型标准，则会使得辨证分型相对规范，由于在辨证分型是采用了相同的辨证要点，纳入的研究对象均符合相应的辨证要点，则文献间数据具有临床同质性，可以进行合并。而不同的辨证分型标准对肝纤维化所分的证型名称数目、辨证要点均有较大差异，所以我们认为，不同的辨证分型标准的文献之间会有较大的临床异质性，故不对其数据进行合并，仅对其做描述性的系统评价。

纳入的文献中，12 篇以1991 年天津标准作为辨证标准的文献［1，2，13，17，20，23，25－28，33，35］，均按同一标准将肝纤维化分为瘀血阻络、湿热中阻、肝肾阴虚、肝郁脾虚、脾肾阳虚证，可以认为这12 篇没有明显的临床异质性，其中9 篇设立了正常对照组［1，2，17，20，23，26，27，33，35］，用revman 软件对相关数据进行检验。

采用1993 年洛阳“中国中西医结合学会第5 节消化系统疾病学术交流会”制定的中医辨证标准试行方案的5 篇文献中［11，12，19，21，24］，4 篇为同一研究的不同指标分别发表，由于研究指标的不同，没有将其作为重复文献而排除，但亦不能进行合并。

其余的文献由于辨证分型标准的不同，所分证型名称数目均有较大差别，我们认为不同文献之间有较大的临床异质性，暂不对其进行meta 分析。

2.4 meta 分析

2.4.1 统计学异质性检验

将各文献数据输入revman 5，进行异质性检验，结果显示:除研究肝郁脾虚证与PCⅢ关系的研究无明显异质性(P=0.13，I2=44.2%)，其余各组数据均有明显的异质性，如表2 所示。故对肝郁脾虚证与PCⅢ关系的研究进行meta 分析时采用固定效应模型，其余研究采用随机效应模型。

表1 统计学异质性检验结果

2.4.2 中医各证型组间的对比

用excel 对中医各证型组血清学指标数据进行两两对比，并进行meta 分析。根据以下步骤，当异质性检验P＞0.05 时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。主要的统计分析方法步骤如下:

(1)计算每个研究的标准化均数之差及两组的合并方差

两组的合并方差:sci=

(2)计算权重系数和加权均数

权重系数:wi= n1i +n2i加权均数

(3)异质性检验

此检验的零假设为各研究的总体效应相同。统计量服从自由度为υ= k－1 的χ2分布。按一定的显著性水平0.05 做出统计推断，若P＞0.05，则支持固定效应模型的假定，反之支持随机效应模型。

表2 各中医证型组间互相对比合并效应

续表2 各中医证型组间互相对比合并效应

根据表2，各证型LN 升高程度比较结果为，肝郁脾虚低于湿热中阻、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络4 型，瘀血阻络高于肝郁脾虚、湿热中阻、肝肾阴虚、脾肾阳虚4 型，湿热中阻证与肝肾阴虚、脾肾阳虚2 证对比差别不大，而肝肾阴虚证低于脾肾阳虚证。

HA 的升高程度除湿热中阻证略高于肝肾阴虚证外，在各证型之间对比，差别无统计学意义(P＞0.05)。

CⅣ的升高程度肝郁脾虚低于湿热中阻、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络4 型，肝肾阴虚低于脾肾阳虚、湿热中阻与瘀血阻络证，脾肾阳虚、湿热中阻与瘀血阻络证之间对比，差别无统计学意义(P＞0.05)。

PCⅢ的升高程度肝郁脾虚低于肝肾阴虚，肝肾阴虚证低于湿热中阻证，脾肾阳虚证低于瘀血阻络和湿热中阻证，肝郁脾虚与湿热中阻、脾肾阳虚、瘀血阻络证，肝肾阴虚与脾肾阳虚证，以及瘀血阻络证与肝肾阴虚、湿热中阻证之间其余之间对比，差别无统计学意义(P＞0.05)。

2.4.3 中医证型组与正常对照组对比

在中医证型组中挑选各指标升高最小的证型，用其数据与正常组数据进行对比，采用revman 5 软件，对各研究进行合并。肝郁脾虚证与PCⅢ相关性的研究之间没有临床异质性和统计学异质性，用固定效应模型。其余证型及各指标的组合，与正常组比较，均采用随机效应模型。①肝郁脾虚证与HA 相关性

用revman5 绘制森林图(图2)，可见，各研究95%可信区间均在右侧，说明肝郁脾虚证HA 升高与正常对照组相比，差别有统计学意义，各研究95%可信区间彼此重叠，说明这些研究的未见不同。②肝郁脾虚证与PCⅢ相关性

由图3 可以看出，各研究95%可信区间均在右侧，说明肝郁脾虚证患者PCⅢ升高与正常对照组相比，差别有统计学意义，各研究95%可信区间彼此重叠，说明这些研究的未见不同。

③肝郁脾虚证与CⅣ相关性

图2 肝郁脾虚证与HA 相关性森林图

图3 肝郁脾虚证与PCⅢ相关性森林图

由图4 可以看出，各研究95%可信区间均在右侧，说明肝郁脾虚证患者CⅣ升高与正常对照组相比，差别有统计学意义，各研究95%可信区间彼此重叠，说明这些研究的未见不同。

④肝郁脾虚证与LN 相关性

由图5 可以看出，各研究95%可信区间均在右侧，说明肝郁脾虚证患者CⅣ升高与正常对照组相比，差别有统计学意义，各研究95%可信区间彼此重叠，说明这些研究的未见不同。

3 讨 论

目前，国内关于肝纤维化中医辨证分型与血清学指标的相关性研究已有较多尝试，但如何对这类研究进行系统评价，还没有特别成功的先例。因此，本研究的目的首先是对于系统评价方法学的探索性研究;其次，研究探讨了肝纤维化中医证型和血清学指标之间的联系。

本研究通过对肝纤维化中医辨证分型和血清学指标相关性研究进行系统评价，全面检索相关文献，严格筛选并进行质量评价，分析各研究间的临床异质性和统计学异质性，并对结果数据进行meta 分析或者描述性评价。结果在采用了相同中医辨证分型标准的研究中，可能出现临床同质性和统计学异质性均无统计学意义的研究，如肝郁脾虚证与PCⅢ的相关性研究，不论临床异质性和统计学异质性均无统计学意义(P=0.13，I2=44.2%)。其他证型和血清学指标的研究之间，再剔除特殊研究之后，也有较好的临床同质性，如肝郁脾虚证与HA 的相关性的研究中，剔除骆群［27］和陈礼华［26］的研究后，也具有较好的同质性(P=0.70，I2=0.0%)。可见，用系统评价的方法来评价中医辨证分型和血清学指标相关性研究是可行的。

在肝纤维化中医证型和血清学指标之间的联系方面，本系统评价得到的结果表明，各证型的各血清学指标升高与对照组比较，差别均有统计学意义。从meta 分析或者描述性评价的森林图可以看出，可信区间均在右侧，说明各证型的血清学指标都比正常组高。但这种升高可能是由于证型也可能是由于肝纤维化疾病本身所致，所以目前尚需寻找肝纤维化患者血清学指标升高与非肝纤维化患者比较的研究证据。

肝郁脾虚组和各证型组之间的关系亦是如此。除HA 外，湿热中阻、肝肾阴虚、脾肾阳虚和瘀血阻络4 证其他各项指标的升高均明显高于肝郁脾虚组。故可以认为在5 种研究证型中，肝郁脾虚证肝纤维化程度最轻。与肝郁脾虚证相反，瘀血阻络组各项指标的升高均明显高于其他4 证。故可以认为在5 种研究证型中，瘀血阻络证肝纤维化程度最重。而湿热中阻、肝肾阴虚、脾肾阳虚3 证各项指标升高程度，各项研究之间有较大分歧，要确定其关系，还有待于更进一步的研究。

各指标之间随证型的不同，其升高程度改变的情况有交大差别。HA 的升高程度除湿热中阻证略高于肝肾阴虚证外，在各证型之间没有明显的差别。而LN、CⅣ、PCⅢ的升高程度也并不一致，因此在临床宜结合多项指标来考虑辨证分型。

此外，由于肝纤维化中医辨证分型和血清学指标相关性研究设计有诸多方法学上的缺陷，如未采用金标准诊断，未制定统一的诊断和辨证标准等，目前所得到的研究结果还有待于进一步的验证。

在系统评价方法学方面，由于计量资料的meta分析，在统计学方法上远不如计数资料的方法完善，目前尚不能得到适当的数据来进行中医辨证分型和客观指标之间的相关分析，进一步的研究有待于统计学方法的成熟。

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