环孢素A联合治疗重型再生障碍性贫血的临床研究

作者单位：529200 广东省台山市人民医院

通讯作者：伍艳萍

【摘要】 目的 探讨环孢素A（ CsA ）联合大剂量免疫球蛋白和雄激素治疗重型再生障碍性贫血（SAA）的临床疗效和不良反应。方法 28例重型再生障碍性贫血患者随机分为观察组和对照组, 对照组用大剂量免疫球蛋白（HD-IVIG）和雄激素治疗,观察组在对照组治疗的基础上加用 CsA 3～5 mg/（kg·d）,分两次口服,疗程不少于6～12个月。结果 两组患者经治疗后观察组总有效率为75%, 对照组总有效率为50%, 两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 CsA联合HD-IVIG和雄激素治疗重型再生障碍性贫血是有效的治疗方案，其不但安全可靠,且不良反应少,值得临床推广应用。

【关键词】 环孢素A； 免疫球蛋白； 雄激素； 重型再生障碍性贫血

Clinical study of the combination of cyclosporine A with high-dose immunoglobulin and Androgen for severe aplastic anemia WU Yan-ping.Taishan People's Hospital in Guangdong Province,Taishan 529200,China

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and side effects of cyclosporine A（CsA） companied with high-dose immunoglobulin （HD-IVIG） and Androgen for severe aplastic anemia（SAA）.Methods Twenty-eight cases with SAA were randomly divided into two groups.The control group were 12 patients,treated with HD-IVIG and Androgens.Based on control group,the observation group（16 patients） treated with CsA, 3～5 mg/kg·d,the treatment lasted for at least 6-12 months.Results The total effective rate of observation group was 75%,better than the control group（50%）, there was a significant difference（P<0.05）.Conclusion The effect of cyclosporine A combined with high-dose immunoglobulin and Androgen in the treatment of SAA was significant,worthy of clinical promotion.

【Key words】 Cyclosporin A； Immunoglobulin； Androgens； Severe aplastic anemia

上世纪80年代以前再生障碍性贫血（AA）一直被认为是由多种病因、多种发病机制引起的骨髓造血功能衰竭综合征。近年来，大量的实验室及临床研究结果表明免疫介导的造血抑制是AA最常见的病理机制，甚至认为原发性AA是一种活化T细胞介导的以骨髓为特异靶组织的自身免疫性疾病。抗淋巴细胞/胸腺细胞球蛋白（ALG /ATG）以及环孢素A（CsA）的联合免疫抑制治疗（IST）重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia,SAA）取得50%～70%的有效率。笔者所在医院于2002年2月～2010年6月应用环孢素联合免疫球蛋白和雄激素治疗重型再生障碍性贫血取得很好的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2002年2月～2010年6月笔者所在医院共收治重型再生障碍性贫血患者28例，表现为严重贫血、出血以及不同程度的感染。病例中男15例，女13例，年龄15～72岁，平均35岁，其中从事玻璃、制鞋、木厂以及装修工人10人，农民5人，合并EB病毒感染2人，合并乙肝2人，丙肝1人。随机分为观察组16例，对照组12例。全部病例均经血液检查、骨髓检查等明确诊断，并符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》中再生障碍性贫血的诊断标准，且排除阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、脾功能亢进等疾病^［1］。所有患者治疗前的肝、肾功能均正常。

1.2 方法 将患者随机分为观察组16例，对照组12例，两组患者均给予对症处理：对严重贫血（Hb<60 g/L）、严重出血（PLT<10×10⁹/L）的患者酌情输注浓缩红细胞和血小板悬液，对合并感染患者，在行细菌、真菌检查后给予广谱抗生素治疗。同时酌情应用促红细胞生成素、重组人粒细胞生成素。观察组给予环孢素A 3～5 mg/（kg·d），分两次口服，明显起效后缓慢减为小剂量每日0.5～2 mg/kg维持，疗程不少于6个月～1年，大剂量免疫球蛋白首次0.4/kg·d,连用3～5天,此后每次用一天,每28日1次,共6～8次，雄激素（安特尔）40 mg bid，所有患者均在感染控制后应用环孢素A。对照组只给予大剂量免疫球蛋白和雄激素治疗。用药第1周起每周做环孢素A 血药浓度测定，将环孢素A 血药浓度控制在200～400 ng/ml。第3、6、9、12、18、24 个月进行复查, 24个月后每年分别再进行复查,每次随访复查时记录红细胞、血小板输注需要状况, 检测血常规、外周血网织红细胞、骨髓形态学、骨髓活检、肝肾功能。

1.3 疗效评价 基本治愈定义为脱离输血后, 血红蛋白>120 g/L（男）或110 g/L（女）, 中性粒细胞>1.5×10⁹/L, 血小板计数>100×10⁹/L。部分缓解定义为脱离输血后血红蛋白>80 g/L, 血小板计数>30×10⁹/L。明显进步定义为各项指标不再符合SAA标准或脱离红细胞及血小板输注。无反应定义为不符合上述标准^［1］。基本治愈、部分缓解和明显进步例数之和为总有效例数。

1.4 统计学处理 组间率的比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 起效时间 患者自开始治疗至外周血网织红细胞>1%以上时间段为起效时间。观察组起效时间为30～55 d,平均起效时间为42.5 d;对照组起效时间为53～95 d,平均为78.5 d。两组平均起效时间差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 临床疗效 两组疗效差异有统计学意义（P<0.05）。随访2～5 年,死亡6例, 4例死于感染,2例死于颅内出血。见表1。

表1 两组临床疗效比较（n，%）

2.3 不良反应 观察组发生牙龈增生8例，多毛症8例，毛囊炎6例，带状疱疹4例，手颤4例，肝功能轻度损害2例，继发性糖尿病2例，环孢素A停用或减量以及对症处理后症状逐渐消退。对照组发生多毛症6例，肝功能轻度至中度损害4例，给予雄激素减量和加强护肝后症状好转，毛囊炎4例，肾功能改变1 例，表现为蛋白尿，雄激素减量后症状消失。两组不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

AA是T淋巴细胞功能亢进、通过Ⅰ型淋巴因子和效应T细胞导致造血细胞过度凋亡而引起的自身免疫性骨髓衰竭^［2］：（1）T调控细胞相对不足（CD4 TGF-B细胞和CIM CD25 FOXP3 细胞均减少）、树突细胞（DC）亚群失调（DC1：DC2比例增加，激活DC1：未激活DC1比例增加）和功能亢进（DC膜上共刺激分子CDS1、CDS6表达增加）导致Th1：Th2细胞比例失衡、Th1细胞功能亢进（CD4细胞比例增高，CD4 INF-γ细胞：CIM IL4细胞比例增高，CD4 IL-2细胞比例增高）；（2）Th1：Th2细胞比例失衡、Th1细胞功能亢进导致Ⅰ型淋巴因子（IL-2、INF-γ）水平增高；（3）Ⅰ型淋巴因子水平增高导致效应T细胞比例增加、功能亢进；（4）效应T细胞比例增加、功能亢进导致造血细胞过渡凋亡；（5）造血细胞过渡凋亡导致骨髓增生低下。2009年英国《再生障碍性贫血诊疗指南》指出对于重型再障年龄小于30岁、有HLA全相合同胞供者的重型AA患者首选异基因骨髓造血干细胞移植，年龄30～40岁者可选HLA全相合同胞供者骨髓移植或免疫抑制治疗；其余重型AA患者则应首选免疫抑制治疗（ATG＋CSA）。由于同胞供者的限制,我国绝大多数重型AA将不得不选用免疫抑制方案。而在基层医院ATG治疗开展也受限，所以抑制T淋巴细胞的治疗也就只有环孢素A。环孢素A是一种强效免疫抑制剂，选择性抑制T淋巴细胞增殖。具有较好的免疫抑制作用。其作用的机制^［3］为：（1）抑制T 细胞介导的自身免疫反应，调整CD4/CD8比例。（2）抑制白细胞介素2 等淋巴因子的产生。（3）抑制T细胞生成IFN2-γ及IFN2-γ对造血的负调节。（4）间接提高粒-巨噬细胞集落生长。大剂量静脉免疫球蛋白有：（1）清除侵入骨髓干细胞及微环境中并造成干细胞生长抑制的有关病毒；（2）通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆；（3）与干扰素等一类淋巴因子结合,以去除其对干细胞的抑制作用。雄激素具有刺激肾脏产生EPO,使静止期造血干细胞向对EPO有反应阶段分化,并外源性补充EPO,增强造血细胞对EPO的反应性,促进骨髓造血作用^［4］。

本组研究采用环孢素A联合大剂量静脉免疫球蛋白和雄激素治疗重症再生障碍性贫血，观察组的起效时间30～55 d,平均42.5 d，较对照组（起效时间53～95 d,平均起效时间78.5 d）提前，总有效率75%亦较对照组50%提高。环孢素A治疗重型再生障碍性贫血的优越性，同时也从临床治疗的角度验证了再生障碍性贫血的发病机制确实和激活的异常T淋巴细胞活性有关。从目前已有的研究结果来看^［5］，最具有应用潜能的反映T细胞活化功能的疗效预测指标可能集中在T细胞亚群（包括CD4／CD8淋巴细胞亚群以及Thl／Th2细胞亚群）、细胞因子（特别是IFN-γ）的检测上，但其确切意义尚有待探讨。与对照组相比，观察组在肝功能损害、继发感染、糖尿病、胃肠道反应等不良反应方面与对照组无明显差异。

综上所述, 环孢素A 联合大剂量静脉免疫球蛋白和雄激素治疗重症再生障碍性贫血有效率较高,安全经济,不良反应少，特别适合基层医院，值得临床推广应用。

参考文献

［1］ 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.第2 版,北京:科学技术出版社,1998：33-36.

［2］ 邵宗鸿.再生障碍性贫血的研究.基础医学与临床杂志，2007，27（3）：235.

［3］ 张乃红，邵宗鸿.环孢素A治疗再生障碍性贫血的疗效和机制.中华血液学杂志，1998，19（4）：218.

［4］ 王雪梅, 韩梅, 肖中平, 等.环孢素与雄激素联合治疗再生障碍性贫血临床观察.中国误诊学杂志,2007,7（3）:453.

［5］ 陈昀，徐从高.再生障碍性贫血免疫抑制疗法疗效预测指标的评价.中华血液学杂志,2006,27（11）:783.

（收稿日期：2011-05-26）

（本文编辑：梅宏伟）