肿瘤发生过程中自噬与凋亡关系的研究

王 伟， 徐忠东， 陶瑞松

（合肥师范学院 生命科学系，安徽 合肥 230601）

肿瘤发生过程中自噬与凋亡关系的研究

王 伟， 徐忠东， 陶瑞松

（合肥师范学院 生命科学系，安徽 合肥 230601）

自噬是一种在进化上保守的真核细胞内的转运泡的运输机制，它可将细胞本身的亚细胞成分如蛋白、胞质或细胞器，通过溶酶体中的水解酶进行消化降解和循环。近期研究发现，自噬与凋亡相互作用可以从多种途径参与和调控肿瘤的发生及发展。本文对肿瘤发生过程中自噬与凋亡的关系作一综述。

自噬；凋亡；肿瘤发生

1 细胞自噬和凋亡在肿瘤发生、发展过程中的作用

程序性细胞死亡（programmed cell death）用于选择性地清除多细胞动物体内一些无用的或危险的细胞。依据形态学不同，程序性细胞死亡可划分为凋亡和自噬两种形式。生理条件下，凋亡用以清除单个细胞，既而由巨噬细胞发生内吞作用，最后再由溶酶体执行降解功能。自噬是一种在进化上保守的真核细胞内的转运泡的运输机制，它可将细胞本身的亚细胞成分如蛋白、胞质或细胞器，通过溶酶体中的水解酶进行消化降解和循环。自噬异常与肿瘤形成有关，自噬可从多个层面影响肿瘤的发生发展，包括细胞周期、凋亡相关因子及血管生成等［3，4］。在肿瘤生长过程中的不同时期，自噬的作用会随着疾病病程的发展而不断变化。研究初期人们认为自噬和凋亡是两种独立的细胞死亡形式，但现在越来越多的数据表明这二者之间有着千丝万缕的联系。最近一系列研究表明，自噬可以抑制凋亡，使肿瘤细胞的凋亡率下降，通过抑制自噬可以增强肿瘤细胞对凋亡诱导剂的敏感性。在结肠癌colon26和HT29细胞系中，抑制自噬可通过下调Bcl－x L蛋白、释放细胞色素C并激活caspase－3，从而增强5－FU诱导的细胞凋亡［5］。在前列腺癌PC－3和LNCaP细胞系中，抑制自噬可通过增加细胞色素C的释放从而增强萝葡硫素诱导的细胞凋亡［6］。在 Myc诱导的小鼠淋巴瘤细胞中，自噬抑制剂氯喹可增强肿瘤细胞对凋亡诱导剂的敏感性［7］。在肝癌细胞Hep G2中，3－MA抑制自噬后通过激活caspase－3诱导肝癌细胞发生凋亡，引起caspase依赖的细胞凋亡［8］。采用喜树碱处理的MCF－7细胞，24 h内细胞中有自噬泡样结构出现，并聚集于线粒体；而自噬抑制剂可提高线粒体去激化和caspase－9的活性，并加速凋亡［9］。此外，在某些条件下，当凋亡被抑制时，细胞转向自噬。HeLa细胞和CHO细胞的凋亡被半胱天冬酶的抑制剂抑制时，转向自噬性细胞死亡［10］。然而，目前关于自噬与凋亡的相互转换机制尚不清楚。自噬被认为是在细胞受到凋亡诱导剂刺激后，先于凋亡发生的细胞反应。当自噬能力超负荷时，线粒体中的前凋亡因子就会诱导细胞死亡的发生。因此，深入研究肿瘤细胞自噬和凋亡之间的关系，将有助于我们进一步弄清楚其在肿瘤发生发展过程中所起的作用，并为此类疾病的治疗提供新的思路。

2 调节肿瘤细胞自噬与凋亡的相关因子和信号转导通路

近年来研究发现许多与凋亡关系密切的蛋白，在自噬过程中也担当着重要的角色。bcl－2家族包括多种不同功能的癌基因，bcl－2、bcl－x L在很多肿瘤中表达较高，其下调促进自噬发生。转染bcl－2反义mRNA全长的HL－60细胞生长完全受抑，大量细胞死亡。电镜下可见细胞死亡是由自噬介导的，与凋亡无关，此时线粒体形态功能良好，caspases抑制剂不能阻断bcl－2mRNA下调诱导的自噬［11］。哺乳动物基因编码的beclin1是至今为止唯一发现的哺乳动物“自噬基因”，与酵母自噬基因Apg6／Vps30同源，涉及自噬体形成。40%～75%的人类偶发性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌细胞beclin 1是单等位基因缺失的。Beclin 1是剂量依赖型的肿瘤抑制基因，在多种人类肿瘤中表现为单个等位基因的缺失和低水平表达，Beclin 1＋／－突变小鼠表现出相对较高的肿瘤罹患率和自噬能力的降低，这些表明自噬可以阻止细胞的转化，在人类肿瘤抑制中起着重要的作用［11］。beclin l同时是一组可以与bcl－2相互作用的蛋白，当抗凋亡蛋白bcl－2与Beciln 1结合时可以降低细胞自噬（图1）［12，13］。此外，磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）是一种抗凋亡激酶，它介导着多条信号转导途径并调控肿瘤的发生。PI3K和它下游的Akt都能阻止凋亡的发生，PI3K／Akt途径是一条非常重要的细胞存活通路。在哺乳动物中，自噬有两种不同的PI3K来调控。ClassⅠPI3K是自噬的负调节分子，它可以磷酸化PtdIns4P和PtdIns（4，5）P2生成PtdIns（3，4）P2、PtdIns（3，4，5）P3，通过 PKB／Akt负性调控自噬［14］。ClassⅢPI3K与其底物PI3p促进自噬的进程，使用ClassⅢPI3K抑制剂3－MA作用于细胞时，可以有效抑制自噬前体的形成，说明ClassⅢPI3K在自噬激发的早期阶段的重要作用［15］。然而，目前自噬和凋亡相关蛋白之间的相互作用尚不清楚，有待于进一步深入研究。

图1 自噬和凋亡的关系

3 展望

目前的研究表明，自噬与凋亡是两条不同的程序性细胞死亡路径。在生理状态下，自噬是细胞为维持生存的主动过程。在病理状态下，自噬无能力清除损伤的细胞器才发展为细胞死亡。而凋亡是生命体主动以部分细胞的死亡来维持生存的主动过程。自噬与凋亡不是相互孤立的，在特定的条件下可以转化。虽然目前对细胞自噬的研究取得了巨大的进展，但是自噬和凋亡在肿瘤发生发展的相互关系以及在癌症治疗中自噬和凋亡相互转换调节机制还有待于进一步研究和探索。因此，阐明这些问题对于更好地揭示肿瘤的发病机制及研制开发新的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

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Study on relationship between Autophagy and Apoptosis in Tumorigenesis

WANG Wei， XU Zhong-dong， TAO Rui-song（Department of Life Science，Hefei Normal University，Hefei 230601，China）

Autophagy is a process for the bulk degradation of proteins，in which cytoplasmic components of the cell are enclosed by double－membrane structures known as autophagosomes for delivery to lysosomes or vacuoles for degradation．Recently，many studies have shed light on the importance of relationship between autophagy and apoptosis in tumorigenesis，but it is still unclear．

autophagy；apoptosis；tumorigenesis

Q255

A

1674-2273（2011）06-0083-03恶性肿瘤目前仍然是威胁人类生命的第二号杀手，很多针对肿瘤的治疗，包括化疗、放疗以及免疫治疗均是通过诱导肿瘤细胞的凋亡（apoptosis）而实现，而肿瘤细胞对这些抗肿瘤治疗的凋亡敏感性有很大差异。近年来，有关肿瘤细胞新的死亡形式以及从影响凋亡敏感性的因素出发研究新的抗癌方法的报道日益增多［1，2］。这些研究使人们意识到，治疗中同时存在非凋亡性细胞死亡并可能在肿瘤治疗中起到重要的作用，将自噬（atuophagy）性细胞死亡引入肿瘤治疗，可能成为新的治疗靶点。

2011－08－27

安徽省高校省级自然科学研究项目：KJ2009B242Z

王伟（1978－），男，合肥师范学院生命科学系教师，医学硕士，主要从事生理学教学与研究。