田 磊陶 杰李 健
(1.南京航空航天大学材料科学与技术学院,210016;2.南京晓庄学院生物化工与环境工程学院,211171:南京)
综 述
奈必洛尔的合成方法研究进展
田 磊1陶 杰1李 健2
(1.南京航空航天大学材料科学与技术学院,210016;2.南京晓庄学院生物化工与环境工程学院,211171:南京)
叙述了目前已公开报道的5条合成奈必洛尔的路线。叙述了以对氟苯酚、消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲酸和消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛为原料的合成方法,其中消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲酸和消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛又可以以对氟苯酚为原料制得,并对各合成工艺路线优缺点进行了比较。
奈必洛尔;合成;β-受体阻滞剂
(+)-(S,R,R,R)-α,α′-亚胺双(亚甲基)双(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇),即奈必洛尔(1),结构式为
奈必洛尔是一种选择性作用于心脏β1-肾上腺素能受体的降压药。奈必洛尔具有16种手性对映异构体,以(S,R,R,R)-1疗效最佳,临床用其盐酸盐。它具有疗效显著、服用方便、不良反应小等特点[1-2]。因此,研究和开发奈必洛尔具有重要意义。
本文简述奈必洛尔合成的最新研究进展,讨论各个路线的优缺点。
4-氟苯酚与氯仿反应得到4-氟苯甲醛,再与乙基三苯基溴化磷(C2H5PhPBr3)与叔丁醇钾发生Wittig反应得到3;3与1,2-环氧-3-环庚烯反应后,与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯 (TBSOTf)反应得到消旋-4a,用(R,R)-双四氢茚基乙烯-锆-双酚(EBTHIZr-biphenol)拆分得(R,R)-5a。5a在催化剂亚烷基钼催化下与乙烯反应得到6a,再经氯化钯催化氧化反应后用钯碳催化还原得5-氧代乙基色满7a。7a经三乙胺处理得到丙烯基色满8a,经臭氧和硼氢化钠处理,再经Gabriel反应得到胺9:
3在环状二烷基氧基锡(n-BuSn(OMe)2)的作用下,与2-环氧-3-环庚烯反应后,再与TBSOTf反应,经(S)-锆催化剂催化拆分得到5b,5b再经过与上述相似的步骤得到8b,经氧化后得到醛10:
该合成路线的反应步骤多达24步,收率很低。反应中所使用亚烷基钼催化剂、顺式锡催化剂、双四氢茚基乙烯-锆-双酚等,价格昂贵、且不易得,对于工业化生产来说,成本很高。在反应过程中多次需要用臭氧氧化,几乎所有的反应都需要在干燥氮气条件下进行,反应条件对工业化来说,太过于苛刻,因此不适宜于大规模工业化生产。该路线只提供了1条合成奈必洛尔的方法,具有理论上的意义,要真正达到工业化生产,还有很多问题需要解决。
4-氟苯酚和烯丙基溴反应后得到烯醚11,经Claisen重排,再用二甲基叔丁基氯硅烷 (TBDMSCl)对酚羟基进行保护得到12;12经氧化,硼氢化作用后水解得到醇13,经Dess-Martin试剂氧化后,在与乙基三苯基乙氧羰基亚甲基膦烷(PPh3CHCOOEt)进行Wittig反应得戊烯酸酯14;14用二异丙基氢化铝(DIBAL)还原,脱去硅保护后得烯醇15;15在(-)-酒石酸二乙酯(DET)、异丙氧基钛(Ti(isopropoxide)4)、过氧叔丁醇(TBHP)作用下经Sharpless不对称环氧化对烯烃进行氧化,得到二醇16a;16a与对甲苯磺酰氯(TsCl)进行选择性反应得到 17;17与 NaN3反应后再经还原得19:
改变手性控制剂为(+)-酒石酸二乙酯(DET),15经Sharpless不对称环氧化对烯烃进行氧化,得到二醇 16b;16b在对硝基苯甲酸 (p-NO2C6H4COOH,PNB)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基乙基氧羰基亚甲基膦烷(TPP)作用下,经Mitsunobu反应使C-2位发生构型翻转得到20,20在甲醇钠作用下,脱去保护基团后得到16c,16c与TsCl选择性反应得到21,21在甲醇钠作用下关环得到22:
19和22在三氟化硼、叔丁醇条件下偶合得到目标产物[4-6]。
该合成路线利用Sharpless不对称环氧化得到具有手性的色满环衍生物,各步反应产率较高,步骤相对较少,实验条件简单易行。但是反应中所使用的催化剂价格昂贵,反应条件苛刻,很多反应都需要柱层析提纯,因此离工业化生产还有一段距离。
用消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛22与亚硫酸氢钠和氰化钠反应得到氰化衍生物,经柱色谱分离得到顺式的23a和反式的23b非对映异构体:
23a乙酰化后催化氢化转化为醛24,经水解得到25;23b经催化氢化生成26,与苯甲酰氯(PhCOCl)反应得27,经KBH4还原得到苄胺28:
25和28经催化加氢得到含有4种异构体的粗品,与盐酸成盐后用无水乙醇多次重结晶可有效除去另一对异构体,得到外消旋奈必洛尔[7-8]:
该路线反应步骤较少、试剂易得、反应方法简单易行、反应条件温和,但反应过程中使用氰化钠,使其在工业生产中带来安全问题。该路线的起始原料为6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛,可以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸为原料,经过还原、氧化2步反应制得。该路线已经进行工业化生产。
外消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸29用(+)-脱氢枞胺(dehydroablethylamine)拆分成(R)-30a和(S)-30b:
30a和30b分别与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原得到(R)-31a和(S)-31b,再分别与氢化钠和环氧化试剂碘代三甲基氧锍盐((CH3)3SOI)反应得到环氧化物(R,R)-32a和(S,R)-32b,32b与苄胺反应得到33:
33与32a经开环偶合反应后氢化脱苄基得到(S,R,R,R)-1[9-11]:
4-氟苯酚与乙酰氯反应后,在AlCl3经过Fried重排得到37:
35和37经吡咯烷处理经过Kabbe反应得到消旋的色满,经色谱柱分离得到 (S,R)-38a和 (R,R)-38b。
这条路线是最早报道的合成路线,由杨森公司申请专利。反应步骤较少,反应试剂简单易得,是最早实现工业化的路线。其反应原料29可以由对氟苯酚经过若干步反应得到[16-20]。
酸30还原为醛31所使用的还原剂为二异丙基氢化铝(DIBAL),该试剂比较昂贵,该步反应条件比较苛刻,收率也并不高。然而可以先将羧酸30还原为醇,然后用各种氧化剂氧化为醛31,反应条件相对温和,收率大大提高[12]。
31经碘代三甲基氧锍盐环化得到32,产率较低,而用碘代三甲基氧锍盐可以提高环化产率[12]。
D-甘露醇34在SnCl2作用下与丙酮缩醛得到D-丙酮缩甘油醛35,35经NaIO4氧化后得到D-丙酮缩甘油醛36:
38a和38b经Clemmensen还原分别得到39a和39b,39a和39b分别与对苯甲磺酰氯(TsCl)选择性反应得到40a和40b。40b经NH3处理得到41:
该路线以D-甘露醇为原料,采用天然化合物进行手性控制。反应步骤较少,原料易得。36和37经过Kabbe反应,经柱色谱分离,收率比较低。因此该条路线实现工业化生产还需要很长时间。
综上所述,奈必洛尔的合成可以分为2个具有手性的色满环衍生物。最关键的部分是(S,R)-和(R,R)-构型的立体合成。奈必洛尔的各种合成路线方法各异,其中对2个部分的手性控制是难点。因此直到现在为止,实现工业化的路线只有第3条和第4条,并且其原料6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸开始大量生产,因此对这2条路线会进行更加深入研究[16-19]。
对于第3条路线而言,主要存在剧毒物质的使用、外消旋异构体重结晶拆分产率较低等问题;对于第4条路线而言,环氧化产率较低。这些问题都极大的限制了工业生产。
随着近年来对其工艺不断地进行改进和优化,对这2条路线的研究将会更加深入。药物化学家们还将继续寻找更优化的合成方法制备奈必洛尔及其类似药物。
[1]De Cree J,Geukens H,Leempoels J,et al.Haemodynamic effects in man during exercise of a single oral dose of narbivolol(R67555),a new beta-1-adrenoceptor blocking agent:acomparativestudywithatenolol,pindolol,andpropranolol[J].Drug Dev Res,1986,8:109-117.
[2]Van de Water A,Janssens W,Van Nueten J,et al.Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol,a chemically novel,potent,and selective[beta]1-adrenergic antagonist[J]J Cardiovasc Pharmacol,1988,11(5):552-563.
[3]Johannes C W,Visser M S,Weatherhead G S,et al.Zr-Catalyzed kinetic resolution of allylic ethers and Mocatalyzed chromene formation in synthesis.enantioselective total synthesis of the antihypertensive agent(S,R,R,R)-nebivolol[J].J Am Chem Soc,1998,120:8340-8347.
[4]Chandrasekhar S,Reddy M V.Enantioselective total synthesis ofthe antihypertensive agent(S,R,R,R)-nebivolol[J].Tetrahedron,2000,56:6339-6344.
[5]张青山,黄小光,李爱英.奈必洛尔中间体的不对称合成[J].北京理工大学学报,2005,25(6):546-550.
[6]余婧,张稳稳,李映红,等.奈必洛尔的不对称合成[J].有机化学,2008,28(3):511-514.
[7]陈鹏,陈钢,张开元,等.盐酸奈必洛尔的合成[J].中国医药工业杂志,2006,37(5):289-292.
[8]陈鹏,吕春雷.DL-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法:中国,1683355[P].2005-10-19.
[9]Xhonneux R M,Van Lommen G R E.Agents for lowering the blood pressure:EP,334429[P].1989-09-27.
[10]Kurono M,Kondo Y.Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes:EP,0264586[P].1988-04-27.
[11]Van Lommen G R E,De Bruyn M F L.Derivatives of 2,2′-iminobisethanol:EP,0145067[P].1985-06-19.
[12]Yi-Hui Bai,Xin-Zhi C.A mild synthesis a,a′-[iminobismethylene]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol[J].Journal of chemical research,2006,12:807-808.
[13]An-Guang Y,Nai-Xing W.A Convenient Synthesis of 1-[6-fluoro-(2S)-3H,4H-dihydro-2H-2-chromenyl]-(1R)-1,2-ethanediol and 1-[6-fluoro-(2R)-3H,4H-dihydro-2H-2-chromenyl]-(1R)-1,2-ethanediol[J].Synlett,2005(9):1465-1467.
[14]Nai-Xing W,An-Guang Y.Synthesis of(S,R,R,R)- α,α′-iminobis(methylene)bis(6-fluoro-3H,4H-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol)[J].Synthesis,2007(8):1154-1158.
[15]王乃兴,于安光.具有手性的药物中间体及其合成方法和用途:中国,1629164[P].2005-06-22.
[16]Kurono M,Miura K.3,4-dihydro-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid derivative having optical activity and production thereof:JP,63230373[P].1988-09-26.
[17]Kurono M,Kondo Y.Process for the preparation of optically active 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid derivatives and intermediates thereof:EP331078[P].1989-09-06.
[18]Kurono M,Bama Y,Unno R.Manufacture of optically active(S)-4-oxochroman-2-carboxylic acid derivatives:JP,6092956[P].1994-04-05.
[19]Fulvio L,Antonio L,Pasquale B,et al.6-Chloro-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrancarboxylicacids:synthesis,opticalresolution and absolute configuration[J].1995,6:1001-1011.
[20]柏一慧,刘金强,陈新志.6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成[J].高等化学工程学报,2007,21(3):442-447.
TQ253.1
A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2011.01.009
2010-11-17