维生素C与幽门螺杆菌根除的临床研究*

隋淑静 王庆才 聂 晶 陈 冉

(1.泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000;2.泰山医学院附属医院，山东 泰安 271000)

1983年澳大利亚的学者Warren和Marshall首次报道从人的胃粘膜中培养出幽门螺杆菌(Hp)。现已明确，Hp感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡和胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的主要病因，与胃癌的发生亦有密切的关系，在慢性淋巴细胞性胃炎、胃粘膜巨大襞症中也可能起到重要的作用。迄今为止尚无一个Hp根除的方案完全理想。疗效、副反应、费用仍然是决定选择何种方案的主要因素。因此探讨Hp根除的新方案有重要的意义。

维生素C(VitC)是一种有效的抗氧化剂和参与机体代谢的重要营养素。研究证实Hp感染后，胃粘膜细胞损伤、结构紊乱及分化异常等，胃液中VitC浓度明显下降。体外实验表明pH 5.5时，VitC具有抑制Hp生长的作用，但是机制并不明确。国内研究大剂量的VitC在体外可以抑制Hp的生长。同样国外在此方面研究已经进行多年，高浓度的VitC对Hp有抑制作用。

1 资料和方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象 收集2009年1月～2010年7月就诊于泰安市中心医院消化内科门诊的120例幽门螺杆菌检测阳性的患者作为研究对象。入选标准:电子胃镜检查明确为慢性胃炎;既往未接受过Hp根除治疗;年龄18～40岁。排除标准:良恶性溃疡患者;有胃肠手术史的;合并严重其他疾病，如心、肝、肾等疾病;妊娠期及哺乳期妇女;无应用根除Hp药物及其他用药史;精神病、不能合作患者。剔除标准:依从性差的;不能随访及复查的;实验过程中出现其他疾病需要服用其他药物的;对药物过敏的。

1.1.2 药物 奥美拉唑:20 mg/粒，国药准字H20045335，上海信谊万象药业股份有限公司;阿莫西林:0.25 g/粒，国药准字 H44021351，珠海联邦制药股份有限公司中山分公司;克拉霉素:0.25 g/粒，国药准字H10970216，杭州中美华东制药有限公司;维生素C:100 mg/粒，东北制药总厂。

1.1.3 仪器 YH04幽门螺旋杆菌检测仪、幽门螺杆菌检测仪呼气卡及电子胃镜。

1.2 方法

1.2.1 分组 将符合上述条件的120例患者随机分为对照组和治疗组，各60例，两组患者在年龄、性别、病程等方面差别无统计学意义(P＞0.05)。经过患者同意后，进行资料搜集，如性别、年龄、病程、临床症状、联系方式等。对照组:奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素500 mg，每日2次，三联疗法7天;治疗组:上述三联疗法+维生素C每日600 mg 7天。

患者停用药物1月后进行14C呼气试验。

1.2.2 Hp的根除率计算方法 目前国际上用按治疗意图(intention-to-treat，简称ITT)分析来计算Hp根除率，这不同于按试验方案(perprotocol，简称PP)分析，前者计算根除率时分母为所有接受过治疗的人数，而按后者分母仅为治疗后复查的人数。ITT 80% 和PP 90% 被推荐为可接受的根除率。

1.2.3 药物经济学分析方法 采用成本-效果分析法进行评价，成本效果比=根除方案一疗程的总费用/根除率(PP分析结果)。

1.2.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件进行运算。计数数据进行χ2检验。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 Hp 根除率

ITT分析:治疗组和对照组按照ITT分析得出Hp的根除率分别为85%、68.33%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.658，P ＜0.05，表1)。

PP分析:治疗组和对照组按照PP分析得出Hp的根除率分别为87.93%、71.93%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.6，P ＜0.05，表1)。

表1 治疗组和对照组Hp的根除率

2.2 成本效果分析

治疗组和对照组的治疗费用分别为188.51元和187.43元，但是成本效果比治疗组和对照组分别为214.39元与260.57元，治疗组低于对照组46.18元。见表2。

表2 治疗组和对照组成本效果比

3 讨论

Hp是一种革兰染色阴性的专性微需氧菌，表面光滑，一端有鞭毛，靠此鞭毛定居在胃黏膜表面。它在胃十二指肠的分布主要在胃窦部，胃体和胃底较少。研究表明80%～95%的慢性活动性胃炎患者的胃黏膜中有Hp感染;Hp相关性胃炎患者Hp的胃内分布与炎症一致;Hp感染与胃黏膜活动性炎症密切相关，根除Hp后可使胃黏膜炎症消退。宿主、环境联合Hp因素决定了Hp感染后相关性胃炎的类型和发展。动物和临床实验证实Hp感染可引起胃炎[1]。

慢性胃炎的治疗目的是缓解症状和改善胃黏膜炎症，治疗应该针对病因，遵循个体化的原则。多数慢性胃炎患者无任何症状，有症状者多为消化不良的症状，根除Hp后可使部分患者症状得到长期的改善，并且明显的改善慢性胃炎的组织学改变。Hp感染相关性疾病的治疗需要根除Hp。荟萃分析表明，根除Hp可使一部分功能性消化不良患者的临床症状得到长期的改善，是消除或改善消化不良症状治疗方案中经济有效的策略[2]。

理想的根除Hp方案应符合Hp根除率高、无副反应、经济、简便、不发生耐药的标准。但迄今为止尚无一个方案理想。疗效、副反应、费用是决定选择根除方案的主要因素。所以目前Hp根除遵循以下原则:注意Hp根除的适应症，联合用药，有条件做Hp药敏试验，规范化治疗。目前Hp根除的方案应注重首次根除治疗的成功率。

Hp根除失败的原因除了上述提到的抗生素的耐药性外，还包括以下几方面。1、菌株因素。(1)菌株的耐药性。临床上常用的是三联疗法和四联疗法。但是随着抗生素的广泛应用和Hp根除治疗的普遍开展，Hp对常用抗生素的原发和继发耐药率呈逐年上升趋势。Hp对甲硝唑的耐药菌株在迅速增加。在我国，对甲硝唑的耐药率已达36% ～51.8%，克拉霉素耐药率达6.1% ～18.3%，两药耐药率达3.1% ～14.7%，并发现阿莫西林耐药株的出现[3]。尤其是初治失败后，克拉霉素的耐药率大幅度上升。最近在各地也逐渐发现了对阿莫西林的耐药菌株。随着Hp耐药株的不断增加，对其根治的困难也随之增加。因此，探讨Hp耐药的发生原因及机制，以避免和克服耐药性的产生将是Hp根除治疗中将要解决的关键性问题。含左氧氟沙星的Hp根除失败的补救方案中，PPI和阿莫西林及左氧氟沙星疗效与四联疗法相似[4]。后又有学者将加替沙星加入补救治疗中，取得高的根除率[5]。另外有些学者报道药物联合治疗提高根除率，如10天的序贯治疗，Hp根除率可达90%以上。近年来许多学者研究微生物制剂加入Hp的根除方案，Meta分析研究发现微生物制剂可提高Hp根除率，并可以减少副作用如腹泻[6]。但随着抗生素的广泛应用，Hp耐药的发生率不断上升，当前Hp根除难度愈来愈大，因此进一步研究Hp根除新方案十分必要。(2)Hp的球形变。球形变的Hp对抗生素变得不敏感，在停用了抗生素2～4周后才能恢复活性。球形变不仅造成根治失败，还引起人与人之间的传染[7]。(3)Hp的基因型及定植部位和密度影响根除。Hp的基因型与抗生素的敏感性密切相关。S1/M1和S1/M2菌株对抗生素更为敏感[8]。胃内定植部位在细胞内、胃底部及胃窦胃体交界区的Hp不易被根除。若单独使用PPI药物，会使胃窦部Hp减少，胃体部增加，影响了根除。胃内巨大的细菌负荷会产生所谓“生物膜效应”，形成保护作用的被膜。2、宿主因素。(1)与宿主基因型关系。细胞色素P450(CYP)2C19的强代谢型是导致Hp根除失败的重要原因[9]。(2)与患者一般情况有关。有研究[10]发现在美国女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，老年人容易对克拉霉素过敏，从而导致Hp根除治疗的失败。(3)与患者依从性相关。很多患者希望服药时间短、剂量小、品种少、无药物副作用等，因联合治疗药物数量多，副作用多而不愿意坚持服药。(4)与临床疾病有关。荟萃分析显示，十二指肠球部溃疡的患者Hp的根除失败率21.9%明显低于消化不良的患者33.7%，对克拉霉素的耐药率低于消化不良患者[11]。(5)与口腔Hp感染有关。有资料显示口腔内多部位都存在Hp，提示口腔Hp可能是胃内 Hp感染的重要来源[12]。通常Hp根除治疗并不能根除口腔的Hp，药物难以发挥它的作用。3、环境因素。Hp感染主要与生活环境及生活习惯有关，并且存在家族聚集现象，所以经济状况、文化程度及饮食卫生都与Hp感染有关。4、不规范治疗。病人已经服用过抑酸药物，对抗生素敏感性可能下降。

Hp的根治应注意以下方面:1、严格掌握适应症，规范治疗，对于治疗失败的患者应间隔2～3个月后再行治疗;2、个体化治疗;3、提高依从性;4、不断探索新的方法，如序贯治疗方案，国内外已有众多资料研究支持序贯疗法根除率高于当前标准三联疗法。

维生素C是一种有效的抗氧化剂和参与机体代谢的重要营养素。正常人胃粘膜有主动分泌VitC的能力，胃液中VitC浓度明显高于血浆中浓度。研究证实Hp感染后，胃粘膜细胞损伤、结构紊乱及分化异常等，胃液中VitC浓度明显下降。另外Hp感染后空腹胃酸分泌减少，VitC在Hp升高时性质不稳定而下降，随之发生的慢性炎症持续存在。体外实验表明pH 5.5时，维生素C具有抑制Hp生长的作用，但是机制并不明确[13]。国内研究大剂量的维生素C在体外可以抑制Hp的生长。同样国外在此项研究已经进行多年，高浓度的VitC对Hp有抑制作用。

临床实验发现VitC的应用可以减少克拉霉素的应用剂量，同时又保持了克拉霉素高的根除率[14]。

动物实验发现虽然VitC能够抑制Hp生长，但是单纯口服VitC对于根除Hp效果较差，VitC联合经典的三联疗法是否增加Hp根除率，国内还未见此项研究。

本实验结果显示，联合VitC的治疗组根除率高于单纯三联组，说明联合VitC根除Hp是不错的方案。本实验还发现，虽然联合VitC的治疗组费用仅略高于经典的三联组，但是成本效果比仍高于后者，应该是较好的选择方案。

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