来曲唑多晶型的研究

唐 田 陈 佳 王彦青 马春铭

（1 深圳海王生物工程股份有限公司，广东 深圳 518057；2 中南大学化学化工学院，湖南 长沙 410083）

来曲唑多晶型的研究

唐 田1陈 佳2王彦青1马春铭1

（1 深圳海王生物工程股份有限公司，广东 深圳 518057；2 中南大学化学化工学院，湖南 长沙 410083）

来曲唑在不同条件下进行了重结晶，经熔点、红外光谱、差热分析和粉末X-射线衍射法鉴定，确认来曲唑存在A、B两种晶型。

来曲唑；多晶型；X-射线衍射法

来曲唑（letrozole，1），化学名为1-[双（4-氰基苯基）甲基]-1，2，4-三唑，是瑞士诺华有限公司开发的第三代芳香化酶抑制剂，1996年首次在英国上市。1的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）强150～250倍[1]。1可通过抑制芳香化酶降低雌激素水平，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，1能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者[2]。

文献或专利[1,3-9]报道1的熔点各不相同，存在多晶现象。本研究以不同溶剂对1原药进行重结晶，经熔点、红外光谱（IR）、差热分析（DSC）和粉末X-射线衍射法鉴定，确认1至少存在A、B两种不同形态的结晶。关于1的多晶型制备及其晶型方面的研究未见报道。

1 仪器与试药

DSC 204型差示扫描量热仪（德国耐驰仪器制造有限公司）；Nicolet Magna 550型红外光谱仪（美国Nicolet公司）；OptiMelt 120型全自动熔点仪（美国SGS公司）；D/max-3A型X射线衍射仪（日本理学公司）。

1原药[自制，按文献[1]操作，得白色结晶性粉末，含量＞99%（HPLC归一化法）]。

2 方 法

2.1 多晶型的制备

1A：1溶于无水乙酸乙酯中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得白色结晶性粉末性状的1A晶型。

1B：1溶于无水丙酮中，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得白色结晶性粉末性状的1B晶型。

3 结果与讨论

3.1 熔点测定

1各种形态的熔点分别为1A 183～186℃、1B 184～188℃。

3.2 差热分析

分别将白色结晶性粉末1A、1B样品（含量＞99%，HPLC归一化法）约3mg置铝坩埚内，氛围为氮气，坩埚为密闭穿孔状态，参比物为-Al2O3，温度基准物为金属铟，升温速度为10℃/min，测得图谱见图1。

图1 1A和1B的DSC图谱

3.3 红外光谱

分别将白色结晶性粉末1A、1B样品约1mg与KBr 200mg混合压片，测得红外光谱见图2。如果红外光谱上特征指纹区485/cm处有1个平滑而尖锐的中强度吸收峰（图2），则产物晶型可以确定为1B。这些判断和粉末X-衍射结果完全一致。

图2 1A和1B的红外光谱图

3.4 粉末X-射线衍射

工作条件CuK（λ=1.54178Å）石墨单色器衍射束单色化，管压40kV，管流60mA，扫描速度2°/min，在5°～70°范围内连续扫描，记录衍射曲线（图3）。1A、1B射线衍射数据见表1。晶体的X粉末衍射图谱，几乎同人的指纹一样，是特异的，它的衍射线的分布位置和强度有特定的规律。通过多次实验以及和参考文献[6]对比，鉴定制得的1晶型分别为1A、1B。另外，还发现1A、1B型产物在X粉末衍射谱图上有明显差别的特征峰。例如2θ角从27°～29°，1A无明显的衍射峰，见图3。而47.3°时，1B无明显的衍射峰。我们推测1的这种多晶型现象可能与分子间和分子内的氢键有关。

4 结 论

结合上述熔点、红外光谱、差热分析和粉末X-射线衍射等数据，可以看出1存在两种不同晶型状态。其中1B的结晶构造与文献[6]中粉末X-射线衍射数据有相似性，但熔点却不同（实测值184～188℃，文献值[6]180～182℃）。对于这两种不同状态1的溶解性、溶出度及生物利用度有待进一步研究。

表1 1各形态的X-射线衍射数据

图3 1A和1B的X-射线衍射图谱

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R9

B

1671-8194（2011）13-0215-02