开辟肿瘤治疗的新思路——专访中国医学科学院肿瘤研究所张友会研究员

本刊记者 张 凤

开辟肿瘤治疗的新思路
——专访中国医学科学院肿瘤研究所张友会研究员

本刊记者 张 凤

近年来，随着医学的飞速发展，手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗、中医药治疗等一系列方法被相继用于肿瘤的治疗，并取得了显著的疗效，为诸多患者带去了健康和欢乐。然而，着眼未来，我们却很无奈地看到，仍有大量的肿瘤患者面临着病痛和死亡的考验。

“从免疫的角度研究如何控制与治疗恶性肿瘤，是一条全新的途径，值得我们深入地探索下去。”中国医学科学院肿瘤研究所张友会研究员如是说。

探索中的肿瘤免疫学

新的理念往往催生新跨越和新发展。在肿瘤治疗方面，张友会研究员看准了肿瘤免疫学的大方向，开展了多年的探索。

记者：免疫治疗是新近出现的肿瘤治疗方法之一。您能先给我们介绍一下肿瘤免疫学这门学科吗？

张友会：肿瘤免疫学是上个世纪60年代前后诞生的一门新兴学科，旨在阐明宿主对肿瘤生长的免疫应答机制及其障碍，从而创建有效的免疫治疗方法，以达到控制肿瘤发生、发展的目的。

记者：肿瘤免疫具体是怎么回事呢？

张友会：国外著名学者M.Burnet曾提出肿瘤免疫监视学说，它认为免疫细胞遍布我们身体的各处，像警察一样到处巡视。一旦出现异常成分（如微生物）就会被识别和消灭。这就像一个小孩得了麻疹，可能不用吃药自然好，也可能得过麻疹以后，就再也不得了。这都是人体自身的免疫反应在发挥作用。因此，虽然肿瘤与麻疹不同，不是外界病毒侵入引起的，而是体内长出来的，但也能被免疫监视系统视为异常成分，产生免疫反应，防止肿瘤生长。

记者： 这种观点有科学根据吗？

张友会：这一点是肯定的，动物肿瘤移植实验已经证实，人类对肿瘤的免疫监视作用也得到了间接的验证。很多人都知道肾脏移植手术之后，病人都会对新植入的、来自他人的肾脏产生一种排斥反应，需要长期服用免疫抑制剂以保证肾脏正常工作。通过肾脏移植登记调查，已经发现，由于长期服用免疫抑制剂，接受过肾脏移植的人群中肿瘤的发生率比一般人群要高得多。这就间接地证明，由于长期服用免疫抑制剂，这类人的免疫能力下降了，从而加大了罹患肿瘤的风险。

记者：您认为这种证明可靠吗？

张友会：我认为，这种证明还是在一种特殊条件下的实验，一般人群的情况还有待进一步研究。但是，这至少代表了我们研究的方向，是肿瘤免疫学的基础所在。如果这个基础不能成立，肿瘤免疫学这门学科，恐怕还处在一种不确定的状态。

记者：您做了哪些工作呢？

张友会：我们开始思考，是不是在肿瘤发生的过程中，同时也有抑制免疫的因素存在呢？肿瘤病因学研究已分离出很多致癌物，可以诱发动物肿瘤，有些已被确定为人类肿瘤的病因。在河南林县（现改名林州市）食管癌高发区，我们肿瘤所的研究人员就曾经分离出一些可疑的致癌物，如甲基苄基亚硝胺、镰刀菌毒素等，并通过动物实验得以证实其致癌性。那么，致癌物能不能同时既可导致细胞癌变，又能抑制免疫呢？我想，这个问题值得深入探讨和研究。

记者：结果如何？

张友会：我们已经证实，致癌物，包括在林州市找到的可疑致癌物，的确是双刃剑，一方面可以诱发癌变，另一方面又能破坏免疫。这使我们能够对一般人群中的情况有所解释。当前，在人类多种恶性肿瘤的病因还没有搞清楚之前，想要完全避免致癌物的伤害仍然相当困难。因此，保持我们的免疫系统处于良好状态，可能是预防癌症有效、可行的途径。

记者：其他方面的研究也支持这样的观点吗？

张友会：从1985到1991年，我们肿瘤研究所与美国国立癌症研究所合作，开展了一项大型随机双盲安慰剂对照的人群试验，在河南林县(现林州市）用营养干预的方法预防食管癌。结果显示，β-胡萝卜素、维生素E和硒的营养组合能够使总的癌症发病率明显下降，防癌效果最好，具有统计学意义。有趣的是，我们发现也是该组人群，特别是男性，他们的淋巴细胞对有丝分裂素刺激的反应最强（P<0.05）；淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性也较强，惜因受检例数不够,结果与对照没有显著差异。这些结果较有力地说明，良好的免疫功能状态对预防食管癌有多么重要。就我所知，这首次阐明了免疫监视作用与来源于上皮细胞的人类常见恶性肿瘤之间的因果联系。

记者：也就是说人体通过免疫作用，是能够实现对肿瘤的控制的。

张友会：是的。人体的免疫分为天然免疫和获得性免疫。研究免疫监视作用，首先要研究抗肿瘤的非特异性天然免疫。巨噬细胞是人体重要的天然免疫成员。从免疫学的角度，它有胞内吞噬消化、胞外杀伤和抗原递呈三大功能。我们早在上世纪70年代后期开始研究人类巨噬细胞的免疫功能。我们从斑蝥诱发的皮泡渗出液中收集巨噬细胞，体外检测其吞噬和消化异物的功能，发现癌症病人的巨噬细胞吞噬和消化功能显著降低，也明显低于良性肿瘤病人。研究结果发表后，不少地方把它用作监测免疫功能和辅助鉴别诊断的指标。之后，我们建立人巨噬细胞胞外杀伤肿瘤细胞的体外检测方法。与吞噬、消化功能降低形成反差的是，肿瘤病人的巨噬细胞仍保持相对正常的胞外杀伤活性。1978年10月我带着这项研究论文参加在阿根廷召开的第12届国际肿瘤大会，受到与会同行们的关注。由于这是国际上的首次报道，会后接受时任《欧洲免疫学杂志》主编、英国皇家学会成员、著名免疫学家A.Mitchison邀请在该杂志发表；之后收到一百多封国外同道来信，索要论文单行本。后来，我们用小鼠腹腔巨噬细胞研究杀伤肿瘤细胞的条件和机制。首先要求巨噬细胞处于被激活的状态，激活的巨噬细胞必须与肿瘤细胞密切接触，所产生的信号触发巨噬细胞释放细胞毒因子，其中主要是α-肿瘤坏死因子（TNF-α）和一氧化氮（NO）。我们还用小鼠肺泡巨噬细胞做类似的研究。肺泡内有丰富的巨噬细胞，它们是机体抗御外来微生物侵袭十分重要的第一道防线。我们希望了解肺泡巨噬细胞能不能在抗肿瘤肺转移中发挥作用。方法是用卡介苗接种激活全身巨噬细胞，然后静脉注射肿瘤细胞，观察肿瘤细胞在肺内形成肿瘤结节的情况。结果显示，用肺泡灌洗液收集的肺泡巨噬细胞，虽然在体外显示出良好的杀伤肿瘤细胞活性，却没能够显著抑制肿瘤肺转移的形成。究其原因，这是由于聚集在肺泡内的巨噬细胞与生长在肺实质内的肿瘤细胞被肺泡壁隔开，不能密切接触，无法产生触发巨噬细胞释放细胞毒因子的信号所致。我们发现白介素2（IL-2）通过巨噬细胞的IL-2受体，能有效地触发巨噬细胞释放细胞毒因子。于是在激活小鼠巨噬细胞的基础上，以雾化吸入的方法将IL-2引入小鼠肺内，获得了肿瘤肺转移显著受抑制的良好效果。起主要杀伤作用的是NO。NO是气状小分子，很容易穿过薄薄的肺泡壁进入肺实质，杀伤肿瘤细胞。

2004年，在第8届肿瘤生物治疗会议上获得特别贡献奖

记者：那什么是抗原递呈呢？

张友会：机体的获得性免疫反应是抗原特异性的，由T淋巴细胞（简称T细胞）担当。T淋巴细胞有两大亚群，CD4+和CD8+T细胞，前者对后者的活化起辅助作用，又称辅助T细胞（Th），后者对靶细胞起细胞毒杀伤作用，又称细胞毒性T细胞(CTL)。T细胞是在特异地识别抗原的基础上被致敏、活化的。但是抗原必须先经过抗原递呈细胞(APC)摄取、加工，再以小分子抗原肽的形式，向T细胞递呈。巨噬细胞是体内的三种主要APC之一，靠它对异物进行吞噬、加工参与抗原递呈。我们证明，没有巨噬细胞，T细胞不能活化、增殖。肿瘤病人巨噬细胞的吞噬、消化功能减低，必然会影响CTL的激活。体内的另一类APC是树突状细胞(DC),是后来发现的、递呈抗原能力更强的APC,巨噬细胞的抗原递呈功能逐渐被淡化。DC摄取抗原物质主要靠胞饮作用，摄取颗粒性物质（如肿瘤细胞碎片）的能力可能有限。设想这两类APC在抗原递呈过程中以某种方式进行合作，是个有趣的课题，值得研究。

记者：请您谈谈特异性抗肿瘤免疫反应。

张友会：特异性免疫反应是针对特定抗原的应答反应。人类肿瘤有没有足以引起特异抗肿瘤免疫反应的抗原，曾是长期未决的难题。直到上世纪90年代，比利时著名免疫学家T.Boon首次鉴定出恶性黑色素瘤MAGE系列抗原。由于肿瘤抗原在相应的正常细胞也有表达，肿瘤细胞上的抗原处于过度表达状态，所以统称肿瘤相关抗原（TAA）。已经建立了检测肿瘤病人对相应TAA主动免疫反应的方法。问题是：既然机体有针对肿瘤的免疫反应，为什么这种免疫反应不能控制肿瘤的进行性生长？这是困扰大家的另一难题。免疫反应是机体防卫有害因子侵袭的重要手段，它不对体内的正常成分反应，处于免疫耐受状态。机体通过严格的调控机制，从正负两个方面对免疫反应进行控制。在免疫耐受的机制中，免疫负调控机制加强起重要作用。对肿瘤生长本应产生抗御反应，由于肿瘤细胞毕竟是从正常细胞转化而来的，仍然保留许多正常细胞固有的成分，免疫系统仍然误将它视为正常，因而免疫负调控机制占上风，免疫反应处于抑制状态。我和两位同事吴易元、陈毓仙研究员共同承担的国家肿瘤攻关研究项目，试图寻找肿瘤病人发生免疫抑制的原因。我们检测外周血淋巴细胞对有丝分裂素的反应，发现肿瘤病人淋巴细胞产生IL-2显著减少，IL-10显著增多。IL-2和IL-10是分别负责免疫正、负调控的主要淋巴因子；一少一多，导致免疫反应向负调控偏移。还发现IL-10和另一有免疫抑制活性的转化生长因子TGF-β在肿瘤细胞中表达。可见，在肿瘤生长过程中出现的免疫抑制因子是多来源的。由于强大的负调控机制，肿瘤抗原难以诱发有力的免疫抗御反应，是肿瘤逃逸免疫监视的重要原因，也是阻碍有效免疫治疗的主要障碍。

上世纪90年代，我们试图从卵巢癌腹腔积液中分离免疫抑制因子，意外地发现免疫抑制因子竟然是丙种干扰素（IFN-γ）。对腹腔积液的定量测定，证实了这个结果（良性积液阴性）。在腹腔积液里，肿瘤细胞浸泡在含IFN-γ的环境中，会带来什么后果？我们在实验中模拟体内的情况，将小鼠肿瘤细胞在含IFN-γ的培养液中培养一定时间，然后将肿瘤细胞接种到小鼠体内，观察肿瘤的播散情况。结果发现肿瘤肺转移显著加重；体外实验表明，经IFN-γ处理的肿瘤细胞侵袭性加强，与转移有关的基因表达增高。我们用α-干扰素做对照实验，得到相反的结果，肺转移明显受到抑制。这些结果提示，肿瘤细胞的转移潜能可以随肿瘤微环境的变化而改变，也有可能人为地调变肿瘤细胞的转移潜能，达到防止转移的目的。

记者：当前肿瘤免疫研究的进展如何？

张友会：自从进入21世纪以来，得益于免疫学、分子生物学、肿瘤学、基因工程技术等的进展，肿瘤免疫学的研究取得可喜的进展。特别值得一提的是，采用针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体（简称单抗）治疗肿瘤的成功。采用基因工程技术对鼠源单抗进行“人源化”改造，不仅使人抗鼠蛋白反应（HAMA）大大减弱，也显著增强了杀伤肿瘤细胞的细胞毒作用（ADCC）。我认为这是肿瘤免疫治疗的重要突破。

记者：您对今后的工作有何设想？

张友会：我相信肿瘤研究所免疫研究室会紧密关注科学发展前沿，继续创新地开展工作，加快研究成果向临床转化，早日为恶性肿瘤病人从有效的免疫治疗中受惠作出贡献。从这样的憧憬出发，现在的工作布局看来是恰当的。现任室主任张叔人研究员研制的新型“肿瘤趋化抗原疫苗”正准备进行临床试验；新近从英国回来的刘滨磊研究员正在研制具有溶瘤活性的Ⅱ型疱疹病毒制剂。肿瘤转移是恶性肿瘤病人治疗失败最主要的原因。应该把肿瘤转移的防治研究放在特别重要的地位。我们曾利用肿瘤所动物室自己培育的、有高度自发肺转移倾向的小鼠乳腺癌MA891，研究其转移规律，并用上述治疗肺转移的方法进行干预。结果明确地显示，早治疗比晚治疗的效果好的多；肿瘤切除手术所造成的创伤能显著促进肺转移，疗效也大打折扣。现已普遍认识到，肿瘤转移并非疾病发展的晚期事件，有不少临床诊断早期的病例已经发生了亚临床转移。国内外报道用检测外周血中循环瘤细胞的方法，检出转移高风险病人。我们的同类工作显示，在外科手术过程中，瘤细胞向外周血播散明显增多。因此我提出以免疫治疗为主、配合其它疗法开展抗转移的“围手术期治疗”，治疗从术前开始并持续手术全过程直到术后。其可行性有待临床试验。刘滨磊研究员正在建立新的、简易检测方法，早期检测外周血中的肿瘤细胞，供临床常规使用。也应特别重视肿瘤干细胞的研究。肿瘤干细胞是肿瘤细胞不断增殖的根源，斩草不除根，不消灭干细胞，不能根治肿瘤。更为艰难的是，干细胞有一套强大的抗药机制，能外排药物，使化疗难以奏效。张叔人研究员所领导的肾癌干细胞研究已经取得初步进展。肿瘤干细胞有很强的转移潜能，又对化疗具有抗药性，应加快对干细胞免疫靶向治疗的探索。

记者：创新是支撑科研的核心动力。您如何看待创新？

张友会：其实，研究工作本身就是一个创新过程，而不应该是简单的重复。当然，刚开始可能会有些重复，因为不会做，需要向别人学习。我们必须学习、继承他人的成就，为我所用，从中萌生自己的想法，实现新突破。但我们不能亦步亦趋地跟着文献走。我的体会是，从肿瘤防治中存在的问题，从自己的科学实践中出现的问题（尤其是与常理相左的发现）出发，并不断求索，是创新的真正源泉。

扎实实践的未来之路

走过最初的艰辛，张友会研究员看重的是学科的未来和患者的安康。尽管已经退休，他仍然兼任多个职务。为自己热爱的事业多贡献一分力量，是他最朴素的追求。

记者：贵研究所现在有哪些工作重点呢？您参与了哪些工作？

张友会：医科院肿瘤研究所的方针是以我国常见肿瘤的预防和治疗为研究重点。多年来，主要抓了食道癌、肝癌、肺癌、子宫颈癌高发区的肿瘤防治研究。我们参加了林州市食道癌营养干预试验；我们从欧洲联盟委员会获得资助，与我国病毒所、德国癌症研究中心、瑞典卡罗琳斯卡研究所的有关研究部门开展合作研究，在山西子宫颈癌高发区调查人类乳头瘤病毒（HPV）的流行情况和相应的疫苗研制；我们研制了用于治疗HPV58型（在亚洲国家和我国常见）宫颈癌的疫苗。

记者：学生是学科发展的未来。那么，您是如何培养学生的呢？

张友会：培养学生就是要言教身教，身教重于言教。除了传授知识，还要培养他们建立起一种科学的、实事求是的态度。我培养研究生，在确定了研究课题之后，尽量要他们多思考，我不过多干预，以培养他们的独立探询科学奥秘的能力。要多动脑，动手和动脑并重。在我的研究工作中，有许多同事的贡献，除已经提到过的，还有罗利群、任园、施锐、石卫、李洁等。毫无疑问，许多学生作了贡献，包括陈列平、董钟云、李少光、黄兰青、王盛典、张全庚、刘向阳等。他们大多已成为国内外科研战线上的佼佼者。

记者：为了推动肿瘤免疫学科的发展，您还有哪些建议和想法吗？

张友会：我觉得，我们的媒体宣传报道科技的进步，应该实事求是，针对时弊开展对学术不端行为的揭露。科技领导部门查处群众揭发的问题应动真格的，靠单位自查只会掩耳盗铃，不了了之。

记者：扎实实践几十年，您在学术界建立了很高的威信和影响力。那么，您如何看待自己的成就和贡献？

张友会：我作为肿瘤免疫学研究的一名“先行者”，在上个世纪肿瘤免疫学兴起阶段做了一些带初创性的工作。虽然有所发现，提出过对肿瘤免疫和免疫治疗的独特见解，有些得到进一步证实，若与近十多年肿瘤免疫学的蓬勃进展相比，显得很原始和陈旧。现在旧事重提，相形见拙。作为先行者，我为我国肿瘤免疫学的发展作过一些组织工作，参与创办了免疫治疗的学术组织和专业期刊，促进了学术交流，为年青人成长创造了条件。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。张友会心中牵念的始终是肿瘤免疫治疗的光明未来。

专家档案：张友会，1928年10月出生，1951年毕业于湘雅医学院，由国家统一分配到第一军医大学（后改名为白求恩医科大学），先后担任内科学助教、病理生理学助教、讲师；1964年担任中国医学科学院实验医学研究所病理生理助研；1970-1972年下放青海。1972年底进入中国医学科学院肿瘤研究所，历任助研、副研、研究员，博士生导师，免疫研究室主任，医科院肿瘤研究所所长，肿瘤医院院长，2007年退休。现任中国医学科学院肿瘤研究所首席科学顾问，《中国肿瘤生物治疗》杂志名誉主编，《中华肿瘤杂志》名誉主编，中国癌症基金会监事。