重燃生命之火——记中国人民解放军307医院全军造血干细胞移植中心主任陈虎

本刊记者 黄为军 王 军

重燃生命之火
——记中国人民解放军307医院全军造血干细胞移植中心主任陈虎

本刊记者 黄为军 王 军

1956年，造血干细胞移植术的奠基人、美国华盛顿大学医学专家多纳尔·托马斯完成了世界上第一例骨髓移植手术，也是世界上首例干细胞移植手术。1967年他又发表了一篇关于干细胞研究的论文，详细的阐述了骨髓中干细胞的造血原理、骨髓移植过程、干细胞对造血功能障碍患者的作用，为白血病、再生障碍性贫血、地中海贫血等遗传性疾病和免疫系统疾病的治疗展示了广阔前景。

此后的几十年中，世界各地大量医学单位和医学专家前赴后继投入到干细胞研究之中，干细胞移植逐渐发展成为一种能够治愈近百种疾病的平台性技术。在国内，作为全军唯一一个造血干细胞移植中心的中国人民解放军307医院造血干细胞移植科，无疑是国内干细胞移植领域中的翘楚。

锁定“骨髓移植”

移植中心部分工作人员

每个年轻人的心中，都曾有一个梦想，而陈虎最初梦想是要成为一名建筑师。然而命运最终却把他和医学紧密地连在了一起。回首走过的人生路，从考上第三军医大学，到毕业后分配到307医院血液科，再到担任全军造血干细胞移植中心主任，陈虎虽未能在建筑领域实现最初的理想，却在医学领域找到了属于自己的天空，在干细胞移植这一医学前沿领域大展身手。

1985年，刚刚参加工作不久的陈虎，就得以进入造血干细胞移植这一前沿领域。当时，我国造血干细胞移植技术还很落后，全国累计加起来做成的造血干细胞移植手术还不到十例。由于技术条件有限，白血病治愈的可能性几乎为零。在陈虎所在的血液科接收的白血病患者中，绝大多数都是年轻人甚至是小孩，通过治疗将他们的生命延长一两年，已经是医院所能做到的极限了。眼睁睁看着病魔把这些年轻的生命一个个带走，陈虎心如刀割。1987年，医院好不容易为一名病人成功完成了移植手术，从病魔手中将病人抢了回来。然而，还没等他们庆祝完，并发症又接踵而至，再次把病人夺去了。这一事件让陈虎深深地认识到进行深入研究的必要性，这成为了他职业生涯的一次重要转折。为了更好地救治病人，陈虎下定决心，开始深入研究唯一可以治愈白血病的方式——骨髓移植。

1990年陈虎和中国骨髓移植治疗白血病的知名专家曹履先教授共同完成了国内首例半相合骨髓移植治疗极重度放射病；1991年，两人又共同开展了全球首例DLI预防异基因BMT治疗后白血病复发的实验。

打造全军“造血干细胞移植中心”

1994年底，陈虎完成了在法国第六大学居里医学院为期2年的深造，返回307医院担任干细胞移植科主任。在他的带领下，科室很快捷报频传，干细胞移植治疗不断取得重大突破：1995年开展首例异基因外周血干细胞移植，并被评为1996年全国医药卫生系统十大科技进步新闻。1996年开展首例台湾无血缘关系供体的骨髓移植、开展首例半相合骨髓移植治疗白血病成功，获救病人是目前中国半相合骨髓移植后存活最长病例、开展首例PBSCT移植治疗PNH成功、开展首例PBSCT移植治疗恶性组织细胞病成功。1997年开展亚洲首例CD34+移植获得成功、开展首例自体树突状细胞体外扩增后输注预防自体骨髓移植后白血病复发，将自体骨髓移植后急非淋白血病的长期生存率从50%提高到了76%、开展首例红班狼疮及多发性硬化症自体移植获得成功……凭借这些成就，1999年，陈虎被解放军总后勤部命名为“军中名医”，他所在的科室也成为全军唯一的造血干细胞移植中心。

1993年3月13日陈虎教授（左2）与陈竺（左1，现任国家卫生部部长）在日本东京大学参加学术交流

减少“核之殇”

众所周知，在核战争、核恐怖袭击或辐射事故时发生急性放射病的死亡率极高。如何提高急性放射病的救治成功率，成为核武器损伤和核事故应急医学处理的重中之重，关乎国家安全，世界各国均给予高度重视和大力资助。而异基因造血干细胞移植是目前对于5—12Gy急性放射病的唯一救治措施，可以重建患者的造血系统及免疫系统。

为此，陈虎及其科室团队以医源性照射的恶性血液病患者作为急性放射病模型，在国内率先开展了异基因外周血干细胞移植治疗急性放射病的基础与临床研究，至今已完成异基因外周血干细胞移植1000余例，并对骨髓和外周血干细胞两种移植方式进行了比较，建立并完善了外周血干细胞移植的技术，同时对外周血干细胞移植的并发症进行了系统研究，建立了预防及治疗移植并发症的标准方案。他们在医源性急性放射病（5—12Gy）的治疗中取得了满意的疗效，为战时条件及突发事故条件下快速、简便、安全的采集外周血干细胞、成功实施异基因外周血干细胞移植治疗急性放射病及减少移植相关并发症提供了完整的方案，为我军急性放射病的救治提供了成熟的技术平台，有力的提高了我军在核战争、核威慑及核恐怖袭击下的卫勤保障能力及战斗力。同时他们还参加了上海“6.25”核事故等多次核事故的诊治工作，为急性放射病的应急处理及救治积累了宝贵的经验。

从1997年到2010年，陈虎团队完成了间充质干细胞在急性放射病干细胞移植中诱导免疫耐受的研究，首先发现间充质干细胞诱导免疫耐受的现象，并深入阐明其机制，在国际上率先开展临床随机对照试验研究，证实间充质干细胞与异基因造血干细胞共移植明显降低了移植物抗宿主病的发生率，同时首次观察到间充质干细胞输注可能会增加恶性血液病的复发率，得到国际同行高度评价。其中2008年发表在Leukemia的首篇MSC共移植预防GVHD的随机对照研究被评为2008年中国百篇最具国际影响力论文,也是当年入选的唯一一篇临床研究论文。异基因外周血干细胞移植与骨髓移植比较，造血重建快，减少了感染、出血等移植并发症及相关死亡，而且并未增加急性移植物抗宿主病的发生率，缩短了住院时间，减少了医疗费用；而且对供者而言，采集方便、无需麻醉、风险小、容易接受、适应性好。他们还率先在国内应用小剂量环孢霉素A预防移植物抗宿主病，率先在国内应用小剂量肝素预防肝静脉闭塞病，率先在国内应用巨细胞病毒检测技术指导临床用药。

2010年，上述研究成果给这支团队带来了军队科技进步一等奖的至高荣耀，而在此之前，他们已先后摘得军队科技进步二等奖1项、军队医疗成果二等奖2项，发表相关论文60余篇。他们多次主持国内外相关领域的学术会议，进行相关技术的培训及临床指导，在军内外多家医院应用推广，取得了巨大的军事、社会及经济效益。

建设“细胞库”

间充质干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的非造血干细胞，在体外特定的诱导条件下，可分化为多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。间充质干细胞本身无免疫原性，而且具有诱导免疫耐受及创伤组织修复功能，如果既利用间充质干细胞在辐射损伤中的修复作用，又利用其在移植中诱导免疫耐受的防治作用，将有效提高急性放射病的救治成功率，具有重要的军事应用价值。

陈虎等人在前期研究中发现，间充质干细胞与异基因造血干细胞共移植，可以诱导免疫耐受，明显降低急性及慢性移植物抗宿主病的发生率，同时又能支持造血、加速免疫重建，而且安全性良好，临床应用前景广阔，具有深远的社会及经济效益。

因此，陈虎等以人体组织废弃物——脐带——作为间充质干细胞的来源，分别建立了脐带羊膜、基质、血管3种不同组织来源间充质干细胞的体外分离、纯化及高效扩增技术，扩增效率比目前文献报道的提高50倍以上。他们建立的脐带不同组织来源的间充质干细胞的鉴定方法、质控标准及生物安全性评价体系，已获总后卫生部第三类临床技术准入，开展人脐带间充质干细胞治疗移植物抗宿主病及抗记忆减退的临床试验研究。

目前，他们已经建立了4万份脐带不同组织来源的间充质干细胞库，并拥有在3个月内扩容至20万份的关键技术。该库的建设将为战时急性放射病及多种组织损伤修复提供更为有效的救治手段和战略储备，提升了我军应对核威胁时的综合卫勤保障能力，为我军指战员的健康保驾护航。

改良“肿瘤治疗”

陈虎所在的干细胞移植科在细胞治疗领域同样有着雄厚的基础。中心拥有的专门用于细胞免疫治疗的标准GMP实验室，是国内最先开展细胞治疗的医疗机构之一。自1997年以来，已治疗的肿瘤患者达到400多例，主要包括白血病、肾癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤，部分患者取得了良好的治疗效果，得到国内外专家的肯定。

目前恶性肿瘤的发病率呈逐年增高的趋势，数十年来医学界在不遗余力地研究，恶性肿瘤的诊治水平已经取得了长足的进步。尽管如此，肿瘤问题仍然是人类无法逾越的障碍，肿瘤治疗始终无法令人满意。

2006年7月30日百名移植后康复者代表来院欢聚

树突状细胞(DC)是一种高效的抗原呈递细胞，在机体免疫应答中起着关键的调控作用，还可以作为肿瘤免疫反应的启动因素，在肿瘤免疫的产生和调节中发挥关键作用。自1997年以来，陈虎团队通过多年不懈努力，已将自体造血干细胞移植后急性髓性白血病的长期生存率从50%提高到76%，获得国内外同行的认可。

他们进一步的研究表明，急性髓性白血病（AML）细胞在细胞因子诱导下体外分化成的AML-DC细胞与正常人的DC细胞相比，存在着表型和功能缺陷。因此他们设计并筛选出特异的siRNA下调AML-DC细胞的锌指蛋白A20的表达，能够使AML-DC中CD83、CD80和HLA-DR表达升高，能有效刺激T细胞的活化，表明锌指蛋白A20下调表达的AML-DC的抗原递呈和免疫刺激能力均有所提高，有望显著提高急性髓性白血病的细胞免疫治疗效果。

2007年10月，他们终于迎来了一个良好契机，307医院造血干细胞移植中心与美国贝勒大学医学院、南加州大学医学院之肿瘤生物综合治疗中心就促进树突状细胞成熟、提高其对肿瘤抗原的呈递功能及对杀伤T细胞的特异性活化功能开展了广泛的合作研究，并取得了显著的成果。在这一基础上，陈虎团队将原有的临床治疗方案进行了改良：在对自体树突状细胞进行体外操作时，在原方案采用细胞因子促进DC细胞成熟的基础上，采用iAPA技术加上了针对DC细胞SOCS-1的小干扰RNA以特异性阻断其基因功能，从而解除DC的免疫耐受性；同时加上特异性的肿瘤相关抗原（MUC1粘蛋白与生存素）蛋白以及细菌的鞭毛蛋白等抗原肽作用于DC，来诱导DC细胞的成熟与T细胞的分化，显著地增强DC诱导抗肿瘤特异免疫的作用。大量实验数据表明，此方案诱导的DC细胞与T细胞具有成熟度更高、功能与特异性更强的显著优点。

为此，中心向中国人民解放军总后勤部卫生部申报了“树突状细胞及肿瘤抗原在体外激活的T细胞治疗恶性肿瘤临床治疗改良方案”并于2010年获批准。经过307医院C T C肿瘤生物治疗课题组的初步研究结果显示；与传统DC治疗相比，提高了部分肿瘤患者的治疗效果。

“一切以病人为中心”

对于中心的先进医疗条件，每一位成员都能够如数家珍、娓娓道来：“132张床位、24间层流病房、各类造血干细胞移植数量总计2000余例高居全国第二、2009年无关供者移植数全国第一、在国际上最先开展MSC的基础研究……”

愈后二十年相见

百名康复代表“回家省亲”

2006年7月30日，对于中国人民解放军307医院造血干细胞移植科主任陈虎和他的同事们来说，是个意义非凡的日子。因为那一天，他们的100位“亲人”回医院看他们来了。

在这一百名来自全国各地的、接受过骨髓移植的白血病康复者代表中间，年龄最大的已经68岁高龄，最小的仅仅8岁，他们中移植康复时间最长的已有21年了。正是在307医院，在那段和病魔抗争的岁月里，医院的医护人员坚定地和他们站在同一战线，与他们齐心协力，共同对抗顽强的病魔。也正是在307医院，在熬过一个个艰苦的日夜之后，他们重获生命，并和给予他们第二次生命的医护人员成了挚爱亲朋。“感谢有你”，成了康复患者说得最多的一句话。

每次打开这些病人的合影照片，陈虎都无法抑制自己内心的激动。他们中间，有演员、有检察官，有老人、有小孩，每一个人，都有一个感人的故事。陈虎犹记得，那天在台上和康复代表们讲话，讲着讲着自己就哭了。面对着台下一个个美丽的生命，他动情地说：“看到你们我很激动，你们不要感谢我们，要感谢你们的父亲母亲、兄弟姐妹，是他们对你们的支持起了决定性的作用。移植很贵，有的亲人卖房卖地，有的父亲睡在医院的长椅上，拿着馒头夹着咸菜当饭吃。我们的医疗干预只是其中一部分，感谢你们在最困难的时候选择和我们一起来跟疾病作斗争……”话还没说完，台下抽泣之声一片。的确病人的良好生存状态就是对医务人员的最高奖赏。

“一切以病人为中心”，陈虎一直这样要求着自己，整个科室成员亦在陈虎“为病人提供更优质的服务”思想的推动下，不断提高临床技能、职业道德及科研水平。团结协作、诚实守信、无私奉献等精神渐渐在整个科室蔚然成风。

20多年来，陈虎和科室成员在造血干细胞领域执着追寻，不断为患者重燃生命的希望。“不断探索更为有效的方法来治疗病人，把现代文明最好的成果用在病人身上”，这是陈虎全身心投入到医疗和科研事业的动力之源。陈虎说，最令他们感到兴奋的事，就是看到自己的科研成果能够在临床治疗上取得良好的效果！

专家档案：陈虎，1984年毕业于第三军医大学，博士学位，主任医师/教授、博士生导师。著名造血干细胞移植专家及肿瘤免疫治疗专家，从事造血干细胞移植的临床及实验研究20余年，从事肿瘤的细胞治疗研究10余年。现任中国人民解放军307医院造血干细胞移植科主任、全军造血干细胞移植中心主任、军事医学科学院细胞与基因治疗中心主任。兼任中华血液专业委员会青年委员会副主任委员、全军血液学专业委员会副主任委员等职，专攻白血病、再障等疾病的造血干细胞移植及肿瘤的细胞免疫治疗，带领全科成功地开展了2000余例各类造血干细胞移植，在该领域达到了全国领先水平，1999年被总后勤部命名为“军中名医”。获军队科技进步一等奖1项，军队科技进步二等奖1项，军队医疗成果二等奖2项，承担国家“973”“863”以及军队“十一五”科技攻关课题及省、部级科研课题等共10余项，在国内外权威杂志上发表论文80余篇，著书8部。