氯氮平对长期住院精神分裂症患者糖代谢的影响

杨兆正,刘 鹏,陈海燕,李 金

(江苏省扬州五台山医院精神科,江苏扬州,225003)

氯氮平可改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能,对难治性患者有一定的疗效。但是,近年来氯氮平的不良反应已受到高度重视,如肥胖及体重增加、糖代谢及脂代谢异常等,这些不良反应可明显降低患者的服药依从性和增加心血管疾病的危险性。非传统抗精神病药更易引起糖代谢异常,其中以氯氮平所诱发的高血糖症或糖尿病最多见[1]。本试验调查氯氮平对长期住院精神分裂症患者糖代谢的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

入选的67例患者均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)的精神分裂症诊断标准。为长期住院的男性患者,入院后一直单用氯氮平治疗,服药前排除糖代谢异常史和其他躯体疾病。服用时间10年以上。

1.2 方法

1.2.1 糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准:采用1997年美国糖尿病协会和WHO糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准[2]:①空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L为糖尿病(需再次检查证实);②6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L,为空腹血糖损害(IFG),需进行糖耐量试验,餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L,可诊断为糖尿病;③7.8 mmol/L≤2 h PG<11.1 mmol/L,为糖耐量减退。根据检测结果将患者分为正常组、糖尿病组、糖耐量减低(IGT)组和IFG组。

1.2.2 统计学方法:采用SPSS 10.0统计软件,分别进行χ2检验、ANOVA分析、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1 一般资料

在67例长期服用氯氮平的男性精神分裂症患者中,平均年龄(50.36±8.747)岁,平均病程(27.85±8.61)年,平均服用氯氮平剂量(267.16±113.67)mg/d。在67例患者中,20例有糖尿病(29.8%),16例有IGT(23.9%),6例有IFG(9%),25例为血糖代谢正常者(37.3%)。

2.2 不同临床亚组间的糖代谢异常发生率比较

根据氯氮平剂量(mg/d)(<150、150～300、>300)、体质指数(kg/m2)(≤25、25.01～ 27、>27)和服药时间(年)(≤25、26～30、>30)的不同将患者各分成3组,3组间的糖代谢异常发生率差异无统计学意义,结果见表1。

表1 不同临床亚组间糖代谢异常发生率比较(例)

2.3 各组间临床资料比较

正常组、IFG组、IGT组以及糖尿病组在胆固醇水平(mmol/L)、体质指数(kg/m2)、氯氮平剂量(mg/d)、三酯甘油水平(mmol/L)以及服药时间(y)之间相比较,差异无统计学意义,见表2。

表2 不同糖代谢组间临床资料比较( ±s)

表2 不同糖代谢组间临床资料比较( ±s)

组别 例数 胆固醇(mmol/L)体重指数(kg/m2)氯氮平剂量(mg/d)三酯甘油(mmol/L)服药时间(年)正常组 25 4.43±1.40 23.15±2.72 263.00±131.32 1.62±0.79 28.12±4.53 IFG 组 6 4.94±0.81 22.42±2.28 233.33±132.92 1.29±0.83 27.67±3.98 IGT组 16 4.71±1.07 23.34±2.91 275.00±105.28 1.59±0.43 27.06±1.77糖尿病组 20 4.17±1.41 23.33±4.29 276.25±95.79 2.01±1.48 27.05±2.01

2.4 IFG组和IGT组临床资料的相关分析

在IFG组,体质指数与患者每天氯氮平服用剂量之间呈显著性正相关(r=0.889,P=0.019),而在IGT组,各临床资料之间无明显相关性。

3 讨 论

临床上常使用氯氮平来治疗难治型精神分裂症患者[3],但是氯氮平可引起代谢方面的不良反应,例如体重增加、高三酰甘油血症、全胆固醇水平增高、高血压等[4-5]。5年前笔者对90例单用氯氮平治疗的精神分裂症患者发现有9例(10%)为糖尿病、9例(10%)为 IGT、18例(20%)为IFG、54例(60%)糖代谢正常[6]。对其中的67例患者继续进行随访,发现 20例有糖尿病(29.8%),16例有IGT(23.9%),6例有IFG(9%),25例为血糖代谢正常者(37.3%),糖尿病和IGT的发生率均有所增高。Henderson等[7]对82例服用氯氮平的门诊精神分裂症患者进行5年的随访调查,发现服用氯氮平治疗5年后,有36.6%的患者(30例)出现新发糖尿病,其中有27%的患者(22例)需要口服降糖药或胰岛素治疗;研究中未发现体重增加与糖尿病的发生有相关性。本研究发现在服药时间、氯氮平剂量和体质指数不同组间的糖代谢异常发生率无明显差异。Goethe等[8]对住院精神病患者的研究发现,69.3%的患者至少有一种代谢方面的综合征,其中接受氯氮平治疗的患者发生代谢的综合征是接受其他抗精神病药物治疗的患者的8倍。国内研究也同样发现,接受氯氮平治疗的住院精神分裂症患者中,糖尿病的发生率为16.1%～19%,显著高于接受传统抗精神病药物的 7%糖尿病的发生率[9-10]。接受氯氮平治疗的患者葡萄糖耐量试验异常的发生率为20%,而接受利培酮治疗的患者葡萄糖耐量试验异常的发生率为3%,而普通人群葡萄糖耐量试验异常的发生率为2.5%[11。

有研究发现,服用氯氮平治疗的精神分裂症患者血糖升高与氯氮平的血药浓度呈正相关[12]。同样,也有作者认为2型糖尿病的发生与氯氮平服药时间的长短呈正相关[13]。Brunero等[14]研究发现代谢综合征的发生率与氯氮平的剂量以及治疗时间有关。本研究未发现正常组、IFG组、IGT组以及糖尿病组在血清胆固醇水平、体质指数、氯氮平剂量、血清三酯甘油水平以及服药时间之间有差异。但在IFG组,体质指数与患者每天氯氮平服用剂量之间呈显著性正相关。氯氮平所引起的糖代谢异常原因中,一部分是由体重增加引起,一部分是对胰腺胰岛细胞的毒性作用,或者是两者的交互作用[15]。周嫒等[16]认为氯氮平及其代谢产物抑制离体大鼠胰岛胰岛素分泌,从新的角度认识了氯氮平引起糖代谢障碍的机制。在IFG组,要经常检测血糖和血脂,注意体重的变化,防止从IFG发展到IGT或糖尿病。

Procyshyn等[17]研究发现氯氮平治疗的患者血脂水平升高,而这种血脂水平升高与体重增加无关,而与患者的临床症状明显改善有关联。因此,对有糖尿病的危险因素(如肥胖、个人及家族糖尿病史、血脂异常、吸烟等)存在的患者,应谨慎使用氯氮平。服用氯氮平的患者应定期检测空腹血糖、尿糖、体重、血脂等与糖代谢关系密切的指标。饮食和身体锻炼,增加患者对代谢综合征的知识了解等这些措施可能会减轻氯氮平所引起的代谢综合征的症状,或降低代谢综合征的发生率。在服用氯氮平治疗的患者中,男性患者发生糖尿病的概率是女性的2倍[18],这可能与男性精神分裂症患者偏多或男性患者服用氯氮平较女性普遍有关。

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