不同方案治疗合并慢性乙型肝炎肺结核患者的临床研究

张锡林 黄丹 吴燕廷 陈小燕

我国是结核病高负担国家，每年新发活动性肺结核400多万人［1]。同时，我国也是乙型肝炎（简称乙肝）高流行地区，根据调查估算，我国乙肝病毒（HBV）感染人数约为7亿，乙肝表面抗原（HBsAg）携带者约1.2亿，其中20%～30%为慢性乙肝患者［2]。肺结核患者中有相当一部分合并慢性乙肝，这一部分患者由于HBV的长期活动，肝脏可能已经受到一定的病理损害，在接受抗结核治疗时往往会发生明显的肝功能损害而中止抗结核治疗，最终导致治疗失败，并诱发耐药；严重者甚至出现肝衰竭而危及生命。为此，选择疗效好、不良反应少、安全性好的治疗方案是保证规律、全程治疗合并慢性乙肝肺结核患者的关键所在。笔者选择2006—2009年3年间用3种不同的治疗方案治疗的128例合并慢性乙肝的肺结核患者，现将治疗过程及结果报告如下。

资料和方法

一、一般资料

收集2006年1月至2009年8月在佛山市慢性病防治院住院或门诊诊断合并慢性乙肝的初治涂阳浸润型肺结核患者128例。数字表法随机分为标准抗结核治疗组44例（简称A组）、左氧氟沙星组42例（简称B组）和标准抗结核治疗联合拉米夫定抗病毒治疗组42例（简称C组）。三组治疗前基本情况见表1。

二、入选及排除标准

入选患者慢性乙肝的诊断均符合2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准［3]，并均没有进行抗病毒治疗；肺结核的诊断均符合肺结核诊断标准 WS288－2008［4]。排除标准：年龄≤18岁；黄疸；合并其他肝炎、免疫系统疾病、肺外结核、糖尿病、高血压、肾功能不全、吸毒、酗酒、肝硬化和妊娠患者。

三、治疗方法

A组：使用2HREZ／7HRE方案治疗；B组：使用9HL2E方案，前2个月强化期服用左氧氟沙星0.5g，1次／d；C组：使用2HREZ／7HRE方案，同时服用抗结核药物之前2周开始应用拉米夫定100mg，口服，1次／d，持续至停服抗结核药物后6个月以上，口服拉米夫定患者均由本人签署书面知情同意书。若2个月痰菌未阴转，延长1个月强化期。所有患者肝功能要达到丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均小于1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），黄疸指数正常才给予抗结核治疗，肝功能未达到抗结核治疗标准者使用甘草酸二铵（甘利欣）、还原型谷胱甘肽和葡醛内脂（肝泰乐）护肝治疗，经护肝治疗2周仍不符合要求的给予退组处理。治疗过程中常规使用还原型谷胱甘肽和肝泰乐护肝。

四、观察指标

治疗开始后观察临床表现，强化期每2周复查肝功能、肾功能、尿酸、血常规、造血功能1次，强化期结束后每月复查肝功能、肾功能、尿酸、血常规、造血功能1次。每个月复查X线胸片了解病灶变化情况。每月复查痰涂片找抗酸杆菌2次观察痰菌阴转率。视患者具体情况随时检测以上项目。治疗3个月和6个月及抗结核治疗结束时检测患者血清HBV DNA水平。

五、肝损害等不良反应的处理

无症状、无黄疸，ALT和AST值≤3倍正常值上限，总胆红素（TB）≤2倍正常值上限者，不停用抗结核药物，在严密监视下继续原方案抗结核治疗，同时加强护肝治疗，并每周检测肝功能。若ALT＞3倍正常值上限或TB＞2倍正常值上限，立即停服抗结核药物，继续护肝治疗，当患者肝功能恢复至治疗前水平时，恢复原方案抗结核治疗，若不能恢复（护肝治疗3周）或重新抗结核治疗再次达到停药指标时，A、B两组患者可以进入C组治疗，若不同意，予以退组处理。

六、判断标准

X线胸片病灶吸收判断标准参照2001年《肺结核诊断标准和治疗指南》［5]。肝损害的判断标准：ALT＞1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），AST＞1.336μmol·s－1·L－1（2倍正常值上限），TB＞19μmol／L（1倍正常值上限者），肝功能检查采用速率法。

表1 三组治疗前基本情况

表2 各组治疗2个月末痰菌阴转率和病灶吸收情况

七、统计学处理

结 果

一、三组完成治疗情况比较

A组完成疗程26例，18例因肝功能损害退出本组（18／44），退组率40.9%，其中有11例转入C组继续治疗，7例患者退出本研究；B组完成疗程37例，5例因肝功能损害退出本组（5／42），退组率11.9%，3例转入C组继续治疗，2例退出本研究；C组56例（包括A、B两组转入）51例完成疗程，因肝功能损害退出本组5例（5／56），退组率8.9%。A组与B、C两组比较差异有统计学意义（χ2＝18.22，P＜0.01）。A、B两组转入C组的14例患者均完成了治疗疗程。

二、各组治疗2个月末痰菌阴转率和X线胸片病灶显著吸收率（简称显吸率）比较

治疗2个月末A、B、C组分别有26、37和40例（均未包括他组转入患者）患者在组治疗。三组2个月末痰菌阴转率和病灶吸收情况的比较见表2。

三、各组肝功能损害发生和护肝治疗情况比较

肝功能损害的发生情况，A组与B、C组比较差异有统计学意义，见表3。使用静脉护肝药的比例分别为 A 组61.4%（27／44）、B 组14.3%（6／42）、C组7.1%（3／42，未包括其 A、B组转入患者）。

表3 各组发生肝功能损害的比较

四、各组不良反应比较

剔除因肝功能异常引起的胃肠道反应，各组恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率为27.3%（12／44）、11.9%（5／42）、33.3%（14／42），B组与 A、C两组比较差异有统计学意义（χ2＝5.51，P＜0.05）。未发生其他明显的不良反应。

五、各组抗结核治疗结束时肝功能和血清HBV DNA检测结果比较

见表4。

讨 论

早期、规律、全程、联合和适量是肺结核患者抗结核治疗基本原则。肺结核患者在治疗过程中尽可能遵从抗结核治疗基本原则是肺结核治愈的关键所在。抗结核治疗中出现的肝功能损害等不良反应是导致治疗中断或终止的主要原因。由异烟肼、利福平及吡嗪酰胺组成的短程抗结核化疗方案疗效显著。但这3种药物对肝功能均有一定的影响，严重者可导致药物性肝炎，在慢性乙肝的基础上甚至出现致命的肝坏死并肝功能衰竭。对于肺结核合并慢性乙肝的肝损伤程度，国内许建明等［6]研究表明，与前5年比较，后5年住院诊断药物性肝损伤比例有增高趋势。因此，选用疗效好、不良反应少，患者能坚持耐受，安全性高的治疗方案对合并慢性乙肝的结核患者，减少因肝功能损害而中断或终止治疗，提高治愈率至关重要。本研究结果显示，左氧氟沙星替换吡嗪酰胺的治疗方案和联合拉米夫定方案两组的退组率较低，与标准抗结核治疗组比较差异有统计学意义。肝功能损害的发生率和使用静脉护肝药物的比例也明显较低，与标准抗结核治疗组比较差异也有统计学意义。标准抗结核治疗组和左氧氟沙星组转入标准抗结核治疗联合拉米夫定组的14例患者均完成了治疗疗程。分析其原因可能是：（1）慢性乙肝患者尽管肝功能可能无异常，但存在一定程度的病理损害，慢性乙肝患者血液中的HBV DNA水平较高，其特异性细胞免疫损害诱发免疫性肝损伤，标准抗结核治疗组使用对肝功能影响较大的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，加重了肝功能损害。左氧氟沙星组应用对肝脏损害较轻的利福喷汀和左氧氟沙星替代利福平和吡嗪酰胺，大大降低了肝损害发生率。（2）拉米夫定属核苷类似物，可显著抑制病毒复制，减轻肝细胞内HBV载量，减少病毒在肝细胞表面的表达，稳定肝细胞功能及改善肝组织病理改变，从而保护肝脏免受机体的免疫攻击。（3）Mommeja－Marin等［7]研究表明，口服拉米夫定治疗慢性乙肝，血清HBV DNA水平与ALT的正常率有相关性。三组治疗结束时的肝功能和血清HBV DNA检测结果与此吻合。三组2个月末痰菌阴转率和X线胸片病灶显吸率分别为53.8%、81.1%、90.0%和38.5%、62.2%、70.0%；A 组与 B、C两组比较，差异具有统计学意义。肝功能损害多数发生在前2个月的治疗强化期，标准抗结核治疗组因肝功能损害发生率高，导致抗结核治疗中断，护肝治疗时间长，影响了抗结核的疗效。标准抗结核治疗组和标准抗结核联合拉米夫定抗病毒组的胃肠道反应较左氧氟沙星组高，这可能与服用利福平和吡嗪酰胺有关，给予一般的对症治疗能缓解，未影响总体治疗，也未发现其他明显的不良反应。

表4 各组抗结核治疗结束时肝功能和血清HBV DNA检测结果

由此可见，异烟肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺组成的标准化疗方案治疗合并慢性乙肝的肺结核患者易发生肝功能损害，患者难以坚持，易导致治疗中断或终止，耐药风险明显增加。以异烟肼、利福喷汀、乙胺丁醇及左氧氟沙星组成的个体化治疗方案或标准化疗方案联合拉米夫定抗病毒治疗的治疗方案治疗合并慢性乙肝的肺结核患者取得满意的抗结核效果，肝功能损害等不良反应少，患者能坚持耐受，安全性好，值得临床选用。

［1] 严碧涯，端木宏瑾.结核病学.北京：北京出版社，2003，312－339.

［2] 梁晓峰，陈园生，王晓军，等.中国3岁以上人群乙型肝炎血清流行病学研究.中华流行病学杂志，2005，26（9）：655－658.

［3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华内科杂志，2006，45（2）：162－170.

［4] 中华人民共和国卫生行业标准.肺结核诊断标准.北京：人民卫生出版社，2008：1－3.

［5] 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70－74.

［6] 许建明，徐张巍，胡祥鹏.112例药物性肝损伤的临床关联性评价.中华消化杂志，2005，25（8）：451－453.

［7] Mommeja－Marin H，Mondou E，Blum MR，et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection：analysis and review of the literature.Hepatology，2003，37（6）：1309－1319.