口服特比萘芬联合外用联苯苄唑乳膏治疗足癣长期临床研究

张雅洁 李青

(1.暨南大学第二临床医学院暨深圳市人民医院皮肤科，深圳 518020;2.深圳市第四人民医院，深圳 518033)

治疗足癣的目的是提高治愈率，降低复发率。治疗方法主要有3种，包括局部治疗、系统治疗和联合治疗［1］。联合疗法在缩短疗程、降低复发率等方面有明显优势［1-5］，但是在既往关于联合疗法的研究中，随访时间比较短，无法判断远期的疗效及复发率，并且关于疗程说法不一［2-6］，为了比较不同疗程联合疗法的短期、中期、长期疗效和远期复发率，从而选择疗效最佳、复发最低的治疗方案，我们特设计本研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入选标准 患者年龄18～65岁;具有足癣典型临床症状和体征、真菌镜检阳性;自愿参加本研究并有口头知情同意。

排除标准 对丙烯胺类或咪唑类药物过敏者;在本研究前8周内应用过全身抗真菌药物治疗或2周内使用过局部抗真菌药物治疗者;局部合并有严重细菌感染或患有可能干扰治疗的其他皮肤疾病者;怀孕及哺乳期妇女;有严重心、肝、肾疾病和糖尿病及精神病患者;同时服用利福平、西咪替丁等可能影响特比萘芬药物代谢者;长期应用糖皮质激素或免疫抑制剂者。

剔除标准 没有按规定用药或自行终止治疗者;治疗期间擅自应用其他抗真菌药物者;没有完成疗程或由于发生不良反应而终止治疗者。

患者资料及分组 共入选250例来自本院门诊的足癣患者，随机分入 A、B、C、D、E 5组，每组50例。14例失访或被剔除，剩余236例纳入统计。

1.2 试验方法

受试药品 盐酸特比萘芬片 (商品名兰美抒)，250 mg/片，由北京诺华制药有限公司生产;1%联苯苄唑乳膏(商品名美克)，10 g/支，由德国拜耳制药有限公司生产。

用药方法盐酸特比萘芬250 mg，口服1次/d;1%联苯苄唑乳膏，外用1次/d。A组口服1周同时外用1周，B组口服1周同时外用2周，C组口服2周同时外用1周，D组口服2周同时外用2周，E组单独外用4周。

1.3 观察指标

临床症状体征观察 选择病变最重的部位作为靶部位，包括瘙痒、红斑、丘疹、水疱、渗出、鳞屑、角化和皲裂，按0～3级评分，0分=无，1分=轻度，2分=中度，3分=重度。

真菌学检查 治疗前全部病例进行真菌镜检和培养，在随访期间仅作真菌镜检。

实验室检查 在治疗前、停药时对患者分别进行肝、肾功能检查。

在治疗前、治疗结束时、治疗结束后4周、24周、40周、56周、72周分别进行随访，每次复诊对靶部位进行临床观察和真菌镜检。

1.4 临床疗效、真菌学疗效及复发率评价

临床疗效评价 根据疗效指数［疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%］计算疗效，分为痊愈、显效、进步、无效4级。痊愈:临床症状和体征完全消失，真菌镜检阴性;显效:临床症状和体征改善≥60%，真菌镜检阴性;好转:临床症状和体征改善20% ～59%，或真菌镜检阳性;无效:临床症状和体征无变化、改善＜20%或恶化，或真菌镜检阳性。有效率等于痊愈率与显效率之和。

真菌学疗效评价 采用真菌镜检阴转率评价。

复发率评价 痊愈后再出现典型临床症状体征或真菌镜检阳性定义为复发。

1.5 安全性评价

记录患者在用药期间发生的任何不良反应。

1.6 数据分析与统计学处理

全部数据均采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计算平均值、χ2值和P值。性别、年龄、病程及治疗前临床症状和体征总积分的比较采用t检验，5组间临床疗效、真菌学疗效、复发率、满意度比较先采用行×列表资料的χ2检验，α=0.05，若有差异，再行组间两两比较，组间两两比较采用χ2分割法，α =0.004 55。

2 结 果

2.1 一般资料

共入选250例，14例失访或被剔除，剩余236例纳入统计。其中浸渍糜烂型47例 (19.92%)，水疱丘疹型73例 (30.93%)，角化过度型41例 (17.37%)，混合型75例 (31.78%)。A组共49例，男29例，女20例，平均年龄 (26.8±11.2)岁，平均病程 (2.6 ±1.4)a，治疗前皮损总积分平均 (12.5 ±1.8)。B组48例，男27例，女21例，平均年龄 (26.2 ±12.1)岁，平均病程 (2.1 ±1.2)a，治疗前皮损总积分平均 (12.1±2.1)。C组48例，男26例，女22例，平均年龄 (25.8 ±11.8)岁，平均病程 (2.2 ±1.3)a，治疗前皮损总积分平均(11.9±2.2)。D组47例，男27 例，女20 例，平均年龄 (26.3 ±11.6)岁，平均病程 (2.5±1.1)a，治疗前皮损总积分平均 (13.0±1.5)。E组44例，男25例，女19例，平均年龄(24.8 ±12.3)岁，平均病程 (2.0 ±1.4)a，治疗前皮损总积分平均 (11.7±2.1)。对5组患者的性别、年龄、病程、治疗前皮损总积分进行比较，组间差异无统计学意义。

2.2 病原菌培养

250例足癣患者全部进行了真菌培养，206例阳性，34例阴性，10例污染，阳性率82.40%。分离菌以皮肤癣菌为主，占89.81%，其中红色毛癣菌118株 (57.28%)，须癣毛癣菌38株 (18.45%);絮状表皮癣菌19株 (9.22%)，白念珠菌17株 (8.25%);犬小孢子菌8株 (3.88%);光滑念珠菌、石膏样小孢子菌、红酵母菌各2株 (0.97%)。

2.3 疗效评价

短期疗效比较 (停药时、停药4周时)5组间疗效比较差异无统计学意义(见表1)。

中期疗效比较(停药24周) 与停药4周时比较，C、D组有效率及真菌清除率继续上升，D组达到100%，A、B组保持不变，E 组明显下降。A、B、C、D组与E组比较均有统计学差异(P＜0.004 55)，其中D组与E组差异最显著(见表2)。

长期疗效比较(停药40周、56周、72周时) 在停药40周、56周、72周时A、B、C、D组有效率与E组比较有差异，其中D组与E组差异最显著，D组与A、B组比较有统计学差异(P＜0.004 55)，但A、B、C组间，C、D组间比较无统计学差异(见表3)。

真菌清除率 在停药40周时A、B、C、D组真菌清除率与E组比较有统计学差异 (P＜0.004 55)，其中D组与E组差异最显著，但A、B、C、D组间两两比较无统计学差异。停药56周、72周时，A、B、C、D组与E组比较差异有统计学意义，其中D、E两组差异最显著，D组与A、B组比较有统计学差异 (P＜0.004 55)，但 C、D 组比较，A、B、C组间两两比较无统计学差异(见表3)。

表1 短期疗效比较(例，%)Tab.1 Comparison of short-term efficacy

表2 中期疗效比较(例，%)Tab.2 Comparison of medium-term efficacy

表3 长期疗效比较(例，%)Tab.3 Comparison of long-term efficacy

2.4 远期复发率评价

复发率始终是D组＜C组＜B组＜A组＜E组。停药40周时，E组病例将近50%复发，D组无复发，A、B、C、D组与E组比较均有统计学差异(P＜0.004 55)。停药56周、72周时，D 组与A、B组比较出现统计学差异 (P＜0.004 55)，但C、D组比较，A、B、C组间两两比较无统计学差异(见表4)。

2.5 患者对综合疗效的满意度对比

D组 ＞C组 ＞B组 ＞A组 ＞E组。A、B、C、D组满意度分别与E组比较、D组与A、B组比较有统计学差异 (P＜0.004 55)，但 C、D组比较，A、B、C组间两两比较无统计学差异 (见表5)。

2.6 安全性评价

参加评价的有效病例为236例，8例出现轻度不良反应，发生率为3.4%。A、C组各有1例患者在服药后出现轻度胃部不适，5组患者中均有1～2例出现涂药后创面有轻度烧灼感，出现不良反应的患者未经处理症状均在2～3 d后自行缓解，不影响继续治疗。试验组患者用药前后肝、肾功能未见异常。

3 讨 论

足癣发病率高，南方尤甚，为50% ～60%［7］。不规范的诊疗导致足癣反复发作，近80%足癣患者选择局部治疗，20%采用口服药和外用药联合，少数患者选择单用口服药治疗［8］，而局部用药的疗效欠佳、复发率高。因此选择正确的治疗方案和合适的疗程显得至关重要。在本研究中，联合疗法有4种方案，随访时间长达一年半，这两点较既往的联合疗法的研究臻于完善。大量研究表明特比萘芬具有很高的临床治愈率和真菌清除率，并且复发率低［2-6，9-10］，因此本研究中选择其作为试验药物。

在本研究中，治疗结束时、治疗结束后4周各组间疗效比较差异无统计学意义，说明5种治疗方案短期疗效无明显差异，也说明继续随访的必要性。在停药24周时，所有联合疗法组 (A～D组)的有效率及真菌学疗效持续上升，达到最佳，尤其D组疗效达到100%，而E组却明显下降，说明口服特比萘芬具有良好的药物后效应。停药40周、56周、72周时，5组的有效率和真菌学疗效均有所降低，降低幅度始终是E组最大、D组最小，D组有效率和真菌学疗效始终维持相当高的水平。

表4 长期复发率评价 (例，%)Tab.4 Evaluation of long-term relapse rates

表5 治疗结束后患者对疗效的满意度(例，%)Tab.5 Patients＇satisfaction after treatment

在复发率方面，单纯外用药组的高复发率与既往的研究结果一致，口服特比萘芬2周组复发率明显低于口服1周组，而D组始终保持最低的复发率。

本研究显示单独外用药治疗足癣有效率低，复发率高，应仅用于病灶局限、临床症状体征轻微的患者［1］。对于症状较重、依从性差、反复发作的患者，建议选择联合用药，疗程以口服特比萘芬2周同时外用2周的有效率和真菌学疗效最高，复发率最低，患者满意度最高，值得临床推广使用。

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