肾移植术后隐球菌性脑膜炎合并肺炎1例并文献复习

祝藩原 张雷 朱有华 王立明

(第二军医大学长征医院器官移植中心，上海 200003)

在肾移植患者中，除念珠菌病和曲霉菌病之外，隐球菌病是最常见的深部真菌感染，发病率及死亡率很高。肾移植术后并发脑部与肺部隐球菌病国内仅报道过1例［1］，且已距今十余年，由于目前的隐球菌病的诊断方法、治疗措施以及肾移植术后免疫抑制用药方案均有很大改变，故而本文结合我院1例肾移植术后隐球菌脑膜炎合并肺炎患者的临床资料，参考相关文献，探讨目前肾移植术后隐球菌脑膜炎合并肺炎的诊断方法、治疗措施以及免疫抑制药物方案的调整方法。

1 病例资料

患者，男，49岁。因慢性肾小球肾炎、尿毒症，于2004年行同种异体肾移植术，术后3 d移植肾功能恢复正常，1个月后出院，口服三联免疫抑制剂(环孢素A、吗替麦考酚酯、醋酸泼尼松)。2009年8月患者无明显诱因出现发热伴阵发性头痛入我院治疗。入院前免疫抑制剂用药剂量为:环孢素110 mg/次，2 次/d，吗替麦考酚酯 0.75 mg/次，2次/d，醋酸泼尼松10 mg/d。患者体温波动在37.5℃上下，头痛时伴非喷射状呕吐，呕出物为胃内容物，发病期间伴阵发性咳嗽，少量咳痰，痰液白色黏稠，无痰中带血，无消瘦、体重减轻，饮食睡眠尚可，二便正常。患者既往有20余年吸烟史，20～60支/d不等，居住地周围无人饲养禽鸟。

入院查体:体温37.0℃，脉搏80次/min，呼吸16次/min，血压120/80 mmHg。精神差，推入病房，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，活动无障碍，粗测视力正常，无复视，眼球无震颤。颈稍硬，有抵抗，Kernig＇s征、Brudzinski＇s 征可疑阳性。辅助检查:(血常规)白细胞14.1×109/L，血小板132×1012/L，血红蛋白112 g/L;(肝肾功能)丙氨酸转氨酶33 U/L，总胆红素 9 μmol/L，直接胆红素 0 μmol/L，血肌酐 100 μmol/L;(电解质)血钠 137 mmol/L，血钾3.6 mmol/L;尿常规正常。头颅 CT显示:颅内水肿。胸部CT显示:左下肺背段球形空洞，5.0 cm ×3.0 cm(见图 1)。初步诊断:颅内水肿原因待查，肺部感染，肾移植术后。

入院后立即予以甘油果糖、七叶皂甙脱水降颅压，行腰穿脑脊液检查:颅内压＞400 mmH2O，脑脊液隐球菌墨汁涂片4个/mm3，纤维支气管镜灌洗液镜检发现隐球菌，行脑脊液和灌洗液的真菌培养+药敏，结果均对两性霉素B和伏立康唑敏感。血、脑脊液隐球菌抗原乳胶凝集试验值分别为1∶1 024、1∶320。诊断:隐球菌性脑膜炎合并肺炎。给予两性霉素B脂质体50 mg+伏立康唑200 mg联合抗感染。患者因呕吐、进食困难，免疫抑制药物药物调整为他克莫司针静脉泵入，起始剂量为1 mg/24 h，监测他克莫司药物浓度和血肌酐水平(见图2)。期间予以白蛋白、脂肪乳、氨基酸、复合维生素等营养支持治疗。治疗5 d后，患者未再发热，头痛、呕吐、咳嗽、咳痰逐渐减轻，治疗两周后，症状基本消失，改口服伏立康唑400 mg/d，停静脉他克莫司针，恢复口服免疫抑制药物:环孢素35 mg/次，2 次/d，吗替麦考酚酯 0.25 g/次，2 次/d，醋酸泼尼松10 mg/d，环孢素谷浓度维持在100 ng/mL左右。维持治疗至第26日，患者再次出现低热、头痛。头痛为持续性钝痛，程度较初次发病时轻，伴食欲不振，无呕吐。查血隐球菌抗原乳胶凝集试验1∶1 024，脑脊液涂片未找到隐球菌。肝功能:丙氨酸转氨酶123 U/L，总胆红素18 μmol/L，直接胆红素3 μmol/L。肾功能:血肌酐72 μmol/L。电解质:血钠 136 mmol/L，血钾 3.2 mmol/L。尿常规正常。复查头颅CT未见异常，胸部CT示左下肺背段空洞明显缩小 (见图3a)。因患者病情反复，并出现药物性肝损害、低钾血症，药物调整为每日两性霉素B脂质体50 mg+伏立康唑200 mg+氟胞嘧啶3 g，予以甘草酸二铵、还原谷胱甘肽护肝降酶、口服氯化钾补钾及营养支持治疗，吗替麦考酚酯改为0.5 g/次，2次/d，环孢素谷浓度仍维持在100 ng/mL左右。第35日复查血隐球菌抗原乳胶凝集试验1∶320;(肝功能)丙氨酸转氨酶75 U/L，总胆红素 10 μmol/L，直接胆红素 3 μmol/L;(肾功能)血肌酐 68 μmol/L;(电解质)血钠136 mmol/L，血钾3.5 mmol/L;药物调整为伏立康唑200 mg/d。至第82天再次穿刺取脑脊液涂片未找到隐球菌，复查血隐球菌抗原乳胶凝集试验1∶64。胸部CT:左下肺背段病灶基本吸收，仅见条索影(见图3b)。序贯治疗满4个月，停药后第6个月、第12个月分别查脑脊液墨汁染色涂片和血隐球菌抗原乳胶凝集试验为阴性，痰真菌培养均为阴性。随访至今，患者无复发。

2 讨 论

近年来，随着免疫受损宿主的增多，隐球菌病的感染呈上升趋势。在肾移植患者中隐球菌病发生率约在0.3% ～5%之间［2］。肾移植术后患者终身应用免疫抑制剂，由于目前无法确切检测患者免疫抑制水平是否适宜，故而不可避免部分患者可能因免疫抑制过度导致发生感染。陈明泉等［3］对146例隐球菌脑膜炎病例回顾时发现，发病时正在使用或近期使用过糖皮质激素和(或)免疫抑制剂患者占全部病例的40.4%。有研究表明隐球菌感染多发生于肾移植手术半年后［4］，流行病学调查发现［5］，约有52%患有隐球菌病的移植受者术前已被感染，使用免疫抑制剂后，术前有潜在隐球菌感染的患者发病较早，而无潜在感染的患者发病时间较晚，这说明隐球菌感染需要一定的暴露时间。患隐球菌病的器官移植患者死亡率为15%～20%，如果发生中枢神经系统感染则高达40%［6］，治疗过程中最大的困难为抗真菌药物及其调整时机的选择和免疫抑制药物方案的调整。

图1 治疗前CT提示左下肺背段球形空洞，5.0 cm×3.0 cm 图2 静脉用药期间他克莫司血药浓度及血肌酐水平 图3 a.治疗后第28日CT提示左下肺背段空洞明显缩小，b.治疗后第82日CT提示左下肺背段病灶基本吸收Fig.1 CT imaging before treatment:spherical cavity(5.0 cm ×3.0 cm)in dorsal segment of left lower lung Fig.2 The concentrations of tacrolimus and creatinine level during intravenous adminstration of tacrolimus Fig.3 a.CT imaging after 28 ds of treatment:lung cavity in dorsal segment of left lower lung was obviously reduced;b.CT imaging after 82 ds of treatment:the lesion in dorsal segment of left lower lung was almost absorbed

隐球菌感染的器官移植受者中约有25%～54%表现为肺部感染［7］。但临床上约有近三分之一的肺部隐球菌病的患者无任何症状，常于胸部X线检查时被发现。隐球菌肺炎影像学表现多样，与患者免疫状态有关［8］，免疫正常的患者常表现为孤立性肿块影、单发或多发结节影、单发或多发斑片影，免疫缺陷的患者80%表现为渗出影，可有胸腔积液，多见空洞。常误诊为肺癌、肺结核。多数患者可表现为轻度的咳嗽、咳痰、气急，如出现发热，则可能复合其他病原菌感染或者合并中枢神经系统感染。器官移植术后合并肺、脑隐球菌感染者发病急、病情重，治疗难度大，死亡率很高。于洪志等［9］汇总国内肺隐球菌病临床资料发现，约24.0%的肺隐球菌病并发了隐球菌性脑膜炎，其中死亡占20.7%。故而对于肾移植后的长期患者出现头痛、发热、恶心呕吐，特别是伴有肺部病变者，要高度警惕隐球菌感染的可能。

脑脊液、深部咳痰、支气管肺泡灌洗液的真菌镜检和培养是隐球菌感染诊断的重要依据。侵袭性检查获得的标本:如经支气管组织活检、经皮肺穿刺活检、开胸活检等，镜检和(或)培养出隐球菌则具有诊断价值。乳胶凝集实验在多种血清学检测隐球菌的方法中特异性及敏感性最强，且简便、快速，当滴度高于1∶8时有诊断价值。一般来说，滴度越高，提示病变广泛，有肺外播散，预后差，且免疫缺陷患者滴度较免疫正常者滴度高［10］。治疗后滴度通常下降，在半年至1年内可消失，但也有部分患者治疗后滴度反而增高，且多年不能转阴，其临床意义不详。

美国感染病学会2010年更新了隐球菌病治疗临床实践指南［11］对器官移植受者的隐球菌病的诊疗:对于中枢神经系统感染，采用两性霉素B脂质体 3 mg·kg-1·d-1+ 氟胞嘧啶 100 mg·kg-1·d-1，诱导治疗至少2周，继以氟康唑400 mg/d治疗8周，再以氟康唑200 mg/d治疗6～12个月。氟胞嘧啶不仅有明确的肝、肾毒性，还有导致骨髓抑制的不良作用，肾移植患者本身就存在有不同程度的肝、肾损害，故而本例患者诱导治疗未使用氟胞嘧啶，仅予以两性霉素B脂质体联合小剂量的伏立康唑诱导治疗。病程中患者病情出现反复，可能与两性霉素B脂质体过早减量有关。研究表明维持治疗是必要的［12］，不接受维持治疗的患者大多在6个月内复发。本例患者共接受了长达近7个月的抗真菌治疗，半年后无复发。

患者入院时出现严重的恶心呕吐，不能进食，如何调整免疫抑制用药是十分棘手的问题。在临床治疗工作中，免疫抑制药物通常是联合应用，本例患者无法口服，不得不采用单一静脉他克莫司来过渡，时间长达两周，用药的安全性和有效性亦无明确的经验可供参考。血药浓度过低，可导致免疫抑制不足，则增加急性排斥的发生率;而血药浓度过高又会增加其肝肾毒性和高血糖发生，甚至加重感染，危及生命。浓度范围的选择则要参照各种因素，如联合用药种类和剂量、感染控制情况、肾移植术后的时间、患者年龄、体重等。结合临床经验，静脉使用他克莫司时，治疗窗浓度控制在10～20 ng/mL是安全的，整个治疗过程中肌酐水平相对平稳，未发生明显的排斥和中毒反应。患者病情改善直至可以正常饮食后，停用静脉他克莫司针。考虑患者同时服用伏立康唑，伏立康唑为肝药酶活性强力抑制剂，可以使钙调磷酸酶抑制剂(CNI)在患者体内的浓度提升数倍，故可按药物浓度需要减量，本例患者治疗过程中口服环孢素起始剂量减至发病前用药剂量的1/3左右。

本例患者治疗后血肌酐较治疗前明显改善，考虑与免疫抑制药物的调整关系较大，在治疗前，虽然环孢素浓度仅维持在100～150 ng/mL左右，但对患者个体来说可能药物浓度水平偏高，导致其长期处于过度免疫抑制状态，累积的结果就是感染和移植肾毒性。而治疗期间，CNI减量并维持较低浓度，毒性减轻进而患者肾功能改善，以上作用甚至抵消了抗真菌药物的肾毒性。但这也不能排除与患者患病后持续卧床，代谢减缓也有一定关系。

总的来说，尽早明确诊断是成功治疗肾移植患者隐球菌病的关键。本例免疫抑制用药经验，特别是静脉他克莫司药物浓度的调整，为因病情导致不能口服免疫抑制药物的病例提供了有益的借鉴。在抗真菌治疗过程中应考虑到CNI类免疫抑制药物与抗真菌药物的相互作用，及时调整药物剂量。

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