福建省鼻咽癌放射治疗学科发展与建设

福建省抗癌协会



福建省鼻咽癌放射治疗学科发展与建设

福建省抗癌协会*

鼻咽癌的发病率在我国的头颈部恶性肿瘤中占首位，并且早期容易被误诊，它在男性中的发病率高于女性，各个年龄段均可发病，但高发年龄为45～60岁。鼻咽癌的发病因素至今尚未完全明确，可能与EB病毒感染、遗传因素、进食腌制食物和居住受污染空气的环境等有关。鼻咽癌最常见的区域转移部位为颈淋巴结，远处转移的发生部位则依次为骨、肝和肺等。由于鼻咽所处的解剖位置，周围毗邻的重要器官多如脑干、脊髓、视神经、视交叉等因素导致外科手术难度大，手术难以彻底切除，且会影响患者的容貌，此外，由于鼻咽癌对放射中等敏感。因此，鼻咽癌多采用放射治疗为主要治疗手段。通常我们所说的鼻咽癌综合治疗，就是强调以放射治疗为主，辅以内科治疗和手术治疗。对于早期病例，单纯放射治疗可以达到根治的目的，5年生存率达80％～95％。对于晚期病例，采用放化疗结合的综合治疗，仍可以得到较好的疗效。而对于那些放化疗后颈部淋巴结残留的病例则建议行挽救性手术切除。即使是复发性鼻咽癌，经过合理的再程治疗，也可以达到10％～25％的5年生存率。

1 鼻咽癌放射治疗技术历史回顾

在近20年间，肿瘤放射治疗技术发生了巨大变化，高剂量率近距离放射治疗、头部伽马刀、χ－刀、三维适形放疗(Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy, 3-DCRT)、调强适形放射治疗（Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）和影像引导的放射治疗(Image Guide Radiation Therapy, IGRT)等设备和技术广泛应用于临床治疗，为鼻咽癌放射治疗开辟了新途径。鼻咽癌放射治疗的5年生存率已由早期的15％左右提高到目前的80％左右。在此，我们全面回顾鼻咽癌放射治疗的历史，温故知新，客观全面认识放射治疗技术进步带来的变化和益处，同时实现认识和知识结构的更新。

1.1 远距离放射治疗

仑琴1895年发现X线，1896年2月3日在德国汉堡的医生学会上报道了他们利用X射线为一位89岁鼻咽癌患者止痛治疗。20世纪初，随着200kV－X线管的产生，放射治疗正式作为鼻咽癌的主要治疗手段,当时报道的鼻咽癌5年生存率为11.4%。20世纪50年代初期，自第一台钴-60，因为其穿透能力强、皮肤表面剂量低、骨和软组织有同等的吸收剂量以及旁向散射小等优点，在鼻咽癌等恶性肿瘤的临床放射治疗中得到了迅速而广泛的应用，即使到了21世纪，在一些发展中国家里还发挥着重要的作用。也是随着钴-60治疗机的出现，才开始了鼻咽癌颈淋巴结引流区的预防性照射。1963年Massachustette General Hospital医院报道的钴-60治疗机治疗鼻咽癌5年生存率为48%。

1.2 近距离放射治疗

近距离放射治疗鼻咽癌源于20世纪初，当时巴黎的镭研究所（后改名为居里研究所）开始用含镭管的软木塞采用腔内治疗的方法治疗了第一例鼻咽癌患者。1940年，Crowe等采用镭疗治疗鼻咽癌患者，当时的治疗是失败的，其原因是鼻咽肿瘤巨大，而镭照射有效距离短，剂量达不到肿瘤基底部。1943年，Martin等首先采用X射线治疗鼻咽癌，使肿瘤缩小至一定程度后加镭疗提高照射剂量，使疗效得到了提高。50年代美国Henschke提出后装技术并使用高剂量率的192Ir，使近距离治疗发生了根本的变化，如新的微型步进源、计算机控制、医护人员得到有效防护等，扩大了近距离放射治疗的临床适应证，实现了个体化和高精度的治疗。

2 鼻咽癌分期系统的演变

一个理想的分期系统除具备权威性、稳定性及先进性外，还应对临床医师和研究者同时具有实用性，易于被广泛接受使用。TNM分期是目前世界范围内通用的恶性肿瘤分期系统，用于评估肿瘤侵犯的范围，是恶性肿瘤最主要的预后指标。数十年来，基于循征医学的鼻咽癌分期系统不断发展。西方国家及香港等地区经历了从何氏分期到目前使用的UICC/AJCC分期第七版，国内则经过了从1959年的天津分期到2008分期的更新。

目前，国际上使用的鼻咽癌分期系统是UICC和美国抗癌协会（AJCC）提出的分期标准。以往，欧洲多使用UICC分期，美国则使用AJCC分期标准，两者分期方法的差异微小。1988年，应美国的建议，统一了这两个机构的分期系统，形成了鼻咽癌UICC/AJCC分期第四版，二者的融合促进了欧美国家使用相同的分期标准进行学术交流。由于鼻咽癌好发于我国及东南亚国家，欧美国家为低发区，高发区与低发区鼻咽癌存在着具有不同病理学特点,故而我国内地一直使用自己的分期,而香港及东南亚国家多使用香港何鸿超先生提出的何氏分期。

UICC/AJCC分期第四版将根据鼻咽腔内的肿块累及的鼻咽壁分为T1,T2，未注意到咽旁间隙的意义。此外，N分期标准与其它头颈部鳞癌相同，未考虑鼻咽癌有别于其它头颈部鳞癌的独特的生物学特征。当时的研究发现，何氏分期优于UICC/AJCC分期。1997年，AJCC回顾分析了以往文献，认识到咽旁侵犯、颅神经受损、颅内侵犯等因素对预后的影响意义后，采纳了部分何氏分期的要点，重新制定了新的鼻咽癌AJCC分期标准，即AJCC分期第五版。自此以后，香港地区及东南亚国家也逐渐接受了AJCC分期标准，停止了何氏分期的使用。来自鼻咽癌高发区、低发区甚至儿童鼻咽癌的研究资料均表明，AJCC分期第五版较以往的第四版分期及何氏分期在病例分布、预测预后方面具有优越性。而UICC/AJCC分期第六版沿袭了1997年制定的第五版标准，仅在T4中增加了咀嚼肌间隙的概念。

由于影像学、放射治疗技术的进步以及临床预后因素的变化等，自2002年以来，世界上各肿瘤中心的研究不断报道，提出了诸多对UICC/AJCC第六版分期修订的建议，UICC分期小组经过对研究论著的谨慎和系统审查后，接受了某些修改意见，形成了鼻咽癌AJCC分期第七版，新的版本在2009年12月的第七届AJCC 肿瘤分期年会上发表，于2010年1月起实施。

1959年天津分期是国内第一个鼻咽癌分期标准，以后经历了1965年的上海分期、1979年的长沙分期以及福州92’分期的不断更新。鼻咽癌92’分期是1992年中华放射肿瘤治疗学会在福州召开的鼻咽癌第三届学术会议上制定的。该分期是基于中山医科大学附属肿瘤医院闽华庆教授等回顾性研究1985年～1987年分段放疗的421例鼻咽癌资料的研究结果，在分析比较既往国内外分期优缺点的基础上，结合CT扫描和临床检查结果，将所有的T、N因素纳入统计，使用Cox回归模型进行预后分析，分层组合各种因素形成的分期标准。该分期在国内被广大放疗科医生应用了近20年，发挥了重要的作用，与其它国际分期最大的区别在于将鼻旁窦受侵归为T4。将92’福州分期与1997AJCC/UICC相对比发现，前者的T分期具有更好的预测性，但后者的N分期更合理，两者的肿瘤相关生存率基本一致，相似度达72%。但随着影像学及放射治疗技术的发展，该分期的局限和不足愈发明显。鼻咽癌92’福州分期及第六版 UICC／AJCC分期都基于CT影像。但随着影像诊断技术的发展，MRI越来越多地用于鼻咽癌的影像诊断，并显示比CT更好的分辨率，对鼻咽癌分期产生重大影响。世界上第一台MR商品机于1980年问世，美国学者当即开始对鼻咽及邻近结构的MRI正常表现进行了详尽研究，为鼻咽癌的MRI诊断奠定了基础。随后，新加坡Chong等前瞻性地对114例鼻咽癌的CT影像和MRI影像进行了对比研究，发表了一系列的论著，证实在鼻咽癌诊断方面MRI优于CT。首先，MRI减少了漏诊，明显提高了颅底骨质和颅内等受侵部位的阳性检出率；其次，MRI减少了误诊，明显提高了鉴别诊断的能力，包括副鼻窦良恶性病变的鉴别和鼻咽癌茎突后间隙侵犯与咽后淋巴结转移的鉴别等。MRI影像对鼻咽癌病灶评估准确性的提高有可能转化为临床疗效的提高。基于上述原因，以CT为基础的鼻咽癌92’分期已无法适应新的要求，不论是92’分期还是现行的鼻咽癌UICC分期都还不是完美的分期标准。我国的鼻咽癌病例数居世界首位，病理类型绝大数为低分化鳞癌（WHO Ⅲ型），与西方国家有较大差别，理应要有以我国病例资料为基础的、且能得到国际上广泛认可的鼻咽癌临床分期的修订。2008年12月26日，中国鼻咽癌临床分期工作委员会在广州成立，由福建省肿瘤医院潘建基教授牵头对鼻咽癌92’分期进行了修订，颁布了“鼻咽癌2008分期” 方案，并建议停止使用鼻咽癌92’分期。该方案在《中华放射肿瘤学杂志》2009年第一期发表，同时建议全国各肿瘤中心从2009年1月起采用2008分期取代92’分期。

2008新分期得到了中华放射肿瘤学会、中华放射学会、中国抗癌协会的认可，目前正在普及和推广之中。为了进一步证实修订后鼻咽癌2008分期的临床实用性和为今后的分期修订提供科学依据，中国鼻咽癌临床分期工作委员会组织启动了由福建省肿瘤医院牵头的17家国内肿瘤放射治疗中心参与的多中心前瞻性鼻咽癌分期研究。

3 鼻咽癌放射治疗技术的现状和进展

3.1 放射治疗

3.1.1常规分割放射治疗

20世纪80年代，国外开始采用面颈联合照射野，鼻咽和上颈淋巴结引流区均照射在面颈野中。射线选择4-6MV-X线或钴-60线，等中心照射，用低熔点铅挡块技术保护口腔脑干等部位。照射剂量65～70Gy（1.8～2.0Gy/次/天，5天/周）。为保护脊髓面颈联合野照射45Gy后缩野，上颈淋巴结引流区后部改用电子束照射。中下颈淋巴结引流区采用光子束和电子束相结合的切线野照射，并适当遮蔽保护喉和脊髓。如无淋巴结转移，一般给予45～50Gy/4.5～5周的预防剂量。如有转移淋巴结则补充照射15～20Gy/1.5～2周。面颈联合照射野技术是我国鼻咽癌放射治疗的标准方法，该治疗模式一直沿用至今。常规放射治疗T1～2期的局控率为80%～90%，局部进展期肿瘤可以达到40%～60%。中山大学肿瘤防治中心总结了1999年556例局部晚期初治鼻咽癌单纯放疗临床结果，5年总生存率为66.41%；福建肿瘤医院潘建基报道的1706例鼻咽癌5年生存率达到了67.6%；中科院肿瘤医院报道905例鼻咽癌5年总生存率达76.1%.

3.1.2非常规分割放射治疗

放射生物学的进展，使我们认识到常规分割放疗并不是鼻咽癌最佳放疗模式。超分割放疗因其对晚反应组织相对的“保护”作用，在同样晚反应组织损伤条件下，超分割可给予肿瘤更高的照射剂量；而加速放疗则通过缩短总疗程，尽可能地减少肿瘤细胞在治疗期间的加速再增殖。非常规分割照射方法自上世纪80年代始用于临床实践，临床常用的分割方式为：连续加速超分割放疗，分段加速超分割放疗，同期小野加量加速超分割放疗，后程加速超分割放疗，逐步增量加速超分割放疗等。各种非常规分割放疗模式在鼻咽癌病人中进行了较多的临床试验，虽然多数试验样本数不大而且为单中心项目，大致可以得到以下结论：两维模式下的后加速超分割放射和超分割放射较常规分割放射提高了头颈部肿瘤的局部控制率，欧洲报道头颈癌超分割放疗提高了10％局控率的治疗获益。但这一获益是以加重急性放射反应为代价，并有可能增加神经组织远期后遗症的发生。1993年2月，香港TEO等进行了一项鼻咽癌Ⅲ期临床研究，比较常规分割与后加速超分割放射对鼻咽癌局部控制率的影响，该研究在1995年10月便终止了，原因是临床中发现后加速超分割放射组的颞叶损伤明显高于常规分割放射组。随着IMRT技术广泛应用并日趋成熟，通过IMRT技术减少正常组织的分次剂量，同时提高肿瘤靶区的分次剂量，最终达到提高大体肿瘤靶区区总放射总剂量、缩短总的放疗疗程的目的，正常组织得到有效的保护，因此非常规分割放射的研究愈来愈少。

3.1.3调强适形放射治疗（IMRT）

进入21世纪，放射治疗技术已由二维发展到精确摆位、精确设计放疗计划、精确实施放疗的“三精”阶段，其代表性放疗新技术为三维适形放射治疗3D-CRT、调强适形放射治疗IMRT／图像引导下的调强适形放射治疗IGRT等精确放疗技术，这些技术使鼻咽癌的放疗疗效进一步提高。IMRT的概念早在20世纪50年代就由日本学者提出。它通过剂量调整，改变常规放疗等剂量线分布不均匀外凸的模式，使得等剂量分布在三维方向上高度适形不规则的肿瘤靶区，该技术允许同时对不同靶区给予不同梯度剂量进行照射，而靶区以外的正常组织器官照射剂量迅速降低。因此，IMRT技术既使肿瘤靶区获得比常规二维放疗更高的照射总剂量和分次剂量，又可以较好地保护肿瘤周围正常组织和器官。此外，IMRT缩短了治疗疗程时间，有助于减少肿瘤细胞再增殖，进而使疗效得到提高。美国同行于1995年将IMRT技术用于鼻咽癌的治疗，Sultanemz在1999年美国放疗年会（ASTRO)上首次介绍了鼻咽癌IMRT技术。2000年Ping Xia首次在美国红皮杂志报道了美国UCSF鼻咽癌IMRT的放射物理技术，显示IMRT比常规放疗明显改善局部晚期鼻咽癌靶区和周围敏感正常组织、器官的等剂量线分布。同年，Suhanem报道了美国UCSF35例鼻咽癌应用IMRT的初步临床研究结果，IMRT明显提高鼻咽癌的局部和区域控制率和总生存率，两者均到达100％。2002年，Lee等进行了更新报道，病例数扩增到67例，结果4年总生存率88％，局控率97％。该报道标志着鼻咽癌的IMRT技术已趋成熟，是鼻咽癌放疗史上里程碑的报道，成为鼻咽癌放疗技术从常规二维、三维适形放疗转向IMRT的分水岭。此后，香港的Kam等报道了63例患者的香港经验，3年局部、区域控制率分别为92%和98%，3年总生存率90%。2006年，Wolden报道纽约Memorial Sloan-Kettering74例患者鼻咽癌IMRT结果，T1/T2患者3年局部率达100%，3年总生存率83%。

国内最早是中科院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院和四川省肿瘤医院于2001年开始鼻咽癌IMRT，福建省肿瘤医院、上海肿瘤医院、浙江肿瘤医院在2003年开展该技术，此后，各省肿瘤治疗中心陆续开展鼻咽癌IMRT技术。2006年，国内报道了鼻咽癌IMRT的临床结果，潘建基报道了福建省肿瘤医院91例鼻咽癌IMRT的2年结果，局控率达到91％。2007年，林少俊将福建省肿瘤医院的病例数扩增到230例，2年局控率达91.4%，2年总生存率94.6%。随后报道的鼻咽癌IMRT临床结果显示，鼻咽癌IMRT的局部控制率、区域控制率大多在90％以上，总生存率在80％以上，但无远处转移生存率仍不够理想，远处转移成为治疗失败的主要原因。

3.1.4近距离放射治疗

国内鼻咽癌的近距离放射治疗1950年始于上海镭锭医院，先后使用镭管、镭模型进行近距离放射并获得较好疗效。由于镭施源器的金属性能欠佳和防护不安全性，上世纪80年代停用了镭源。高剂量率近距离后装放疗机问世以来，192Ir为放射源的鼻咽癌近距离放疗也获得了很好的临床效果。福建省肿瘤医院进行了大量T1－2期鼻咽癌后程补充后装或各期别残留病灶后装追量治疗，要求肿瘤厚度小于1cm，使高剂量点在肿瘤靶体积内，肿瘤总剂量达70～86Gy，而靶区外的剂量下降梯度很快，取得了较好的效果。福建省肿瘤医院首创采用咽旁区插植近距离放射治疗技术对咽旁残留肿瘤推量照射，扩大了近距离治疗的适应症,局控率和生存率都明显提高,取得较好的临床治疗效果。而且当今的CT和MRI已经应用于指导施源器的置入和治疗计划设计等，从而实现治疗的个体化，是用于鼻咽癌局部残留和复发治疗的有效手段。

3.2 化疗

单纯放射治疗早期鼻咽癌获得了很好的疗效，但中晚期鼻咽癌的疗效仍差强人意。自从应用IMRT技术后，鼻咽癌局控率得到进一步提高，但远处转移成为局部晚期鼻咽癌治疗失败的主要原因。鼻咽癌细胞对化疗较敏感，因此，肿瘤学家试图联合化疗以提高中晚期鼻咽癌的疗效。联合化疗治疗中晚期鼻咽癌的理论基础是：消灭微转移灶以降低远处转移的危险性；化疗药物与放疗同时使用时，还具有放射增敏剂的作用，理论上可提高局控制率。根据化疗临床应用的时机和方法不同，可分为诱导化疗(应用于放射治疗前)、同期化疗(应用于放射治疗中)和辅助化疗(应用于放射治疗后)。目前的随机研究及德国、荷兰、美国及法国大宗病例Meta分析的结果大多认为，放化联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，以同期放化疗的作用最为明确。其中法国最新的Meta分析显示，放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年总生存率提高6%，无瘤生存率提高10%，而且是同期放化疗疗效最佳。日本对本国17个医疗机构鼻咽癌患者的资料进行分析后认为，对于局部晚期者，含铂类方案同期放化疗的疗效最好，其他化疗方案（非铂类方案或非同期放化疗）其次，单纯放疗疗效最差。诱导化疗可有效提高局控率，同时有降低局部复发率和远处转移率的潜在优势；而同期放化疗可显著提高总生存率，并有降低远处转移率的可能；目前暂无证据显示辅助化疗的增益作用。关于序贯放化疗，同期放化疗后是否需要辅助化疗目前尚不明确，尽管INT0099和新加坡的同期放化疗临床研究应用了3个周期的辅助化疗，但是临床研究结果证实以DDP为主的无辅助化疗的同期放化疗也得到类似的获益，一项多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中，以探讨同期放化疗后辅助化疗的作用。由于在同期放化疗后近一半的病例不能完成后续的辅助化疗，而且荟萃分析结果显示单纯诱导化疗有助于提高局部控制率和降低远处转移率，故同期放化疗与诱导化疗结合可能优于与辅助化疗结合。Ⅱ期临床研究证实诱导化疗后再同期放化疗的依从性好，疗效较佳。但是这种策略是否优于单纯同期放化疗或同期放化疗联合辅助化疗目前难以定论，有待于Ⅲ期临床研究的验证。

3.3 生物治疗

近年来，随着临床高科技的发展，基于头颈部癌细胞学和分子生物学研究的深入，鼻咽癌的生物治疗也有了很大进展。生物治疗也可简单分为分子靶向治疗和免疫细胞治疗两大类，分子靶向治疗包括小分子化合物、单克隆抗体和基因药物治疗。

3.3.1靶向治疗

3.3.1.1 表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体(EGFR)在头颈部鳞癌中的表达高达88%～100%a。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用。它的过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存期较短等。Ang等对155例头颈部鳞癌患者研究报道，头颈部鳞癌在EGFR的表达上有很大差异性，与原发灶，淋巴结分期及患者已知的预后因素无关，同时发现EGFR低表达与生存率高，局部控制率高，无瘤生存时间长相关，而与远处转移无相关性。Chua等对54例鼻咽癌患者研究发现，EGFR低表达与局部控制率高，无病生存时间长及远处转移率低相关。Eriksen等分析了336例头颈部鳞癌患者，结论是EGFR低表达肿瘤经9周半的分段放射治疗局部控制率高，而常规放射治疗，加速放射治疗的局部控制率与EGFR低表达无相关性。Bentxen等研究344例头颈部鳞癌患者，结论是EGFR高表达降低常规放射治疗控制率。西妥昔单抗(C225)已经获得FDA批准上市，是免疫球蛋白G1的人源化嵌合单克隆抗体，EGFR有高度亲和性，可以阻断生长因子EGF和TGF-a与受体EGFR的结合，这一竞争性结合的后果是使受体失活，阻断下游的信号传导通路，从而抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤生长。Bonner等报道了在局部进展期的头颈部鳞癌患者中，西妥昔单抗联合放疗与单独放疗比较的临床研究结果，表明西妥昔单抗联合放疗疗效明显优于单独放疗。西妥昔单抗联合放疗组与单独放疗组相比患者增加中位生存期近20个月，延长了肿瘤中位局控时间近10个月，减少了26%的死亡危险性及32%的局部复发，5年生存率增加13%。主要的毒副反应是痤疮样皮疹、恶心、呕吐等，并没有增加放射所致的毒性反应。同时在联合治疗组中，发现西妥昔单抗导致的皮疹的严重程度与生存率成正相关，预示着皮疹的发生是一个好的预后因素。Pfister等报道了头颈部肿瘤中同期放化疗加用西妥昔单抗的初步研究，3年生存率76%,但是因为严重的毒副反应此研究不得不终止。目前RTOG已经开始了一个大规模的临床研究如H0522项目，在局部晚期头颈部鳞癌患者中，比较西妥昔单抗联合同期放化疗与单独同期放化疗的作用。

3.3.1.2 血管生成抑制剂

目前的抑制血管生成的药物取得显著疗效的是贝伐单抗。它是抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，无论是单独使用或其它化疗药物联合使用，贝伐单抗可减少肿瘤血管生成。目前的临床研究结果显示，抗血管生成治疗与其他治疗手段联合应用才有可能取得较好疗效。除了与化疗联合使用，还有与放疗联用，已有研究表明，EGFR激活可上调血管内皮生长因子VEGl的表达，后者与抗EGFR药物耐药有关。同时抑制EGFR和VEGFR可增加细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少血管渗透性。2005年ASCO上，Vakes报告了Tarceva联合贝伐单抗治疗复发或转移性头颈部肿瘤I期和II期研究结果。

3.3.2免疫治疗

随着分子生物学的发展，鼻咽癌的免疫治疗近年有了较深入的研究。肿瘤疫苗、CTL过继性免疫治疗、细胞因子治疗等是当今研究的热点。

3.3.2.1 肿瘤疫苗

几乎在所有的鼻咽癌细胞中都存在EB病毒(EBV)DNA，并表达EBV抗原，而随细胞突变产生的肿瘤抗原，其免疫原性较弱或无免疫原性。已经证实EBV在NPC的发生中起病因学作用，与细胞的转化、增殖和去分化有关。因此，增强鼻咽癌肿瘤细胞抗原性是免疫治疗鼻咽癌的一条途径。EBV根据链结构的差异可分为A型和B型，A型较B型更能明显地转化淋巴细胞，大部分NPC中基本上为A型病毒感染。因此，降低A型病毒感染有可能降低鼻咽癌的发病率。已有报道用高聚金葡素配合治疗鼻咽癌，为调节和提高患者的免疫功能，制作新的抗鼻咽癌疫苗和抗鼻咽癌单抗是鼻咽癌免疫治疗研究的热点之一。

3.3.2.2 过继性免疫治疗

肿瘤过继免疫疗法是临床治疗恶性肿瘤的一种有效辅助方法。Rosenber率先使用LAK-CTL联合治疗晚期癌症。鼻咽癌患者的细胞免疫功能有不同程度的降低，细胞免疫功能愈差，病人预后越差。鼻咽癌细胞有一套免疫逃逸机制，特点是EB病毒的一些抗原表达下调，从而限制了特异CTLIS的能力。鼻咽癌细胞的抗原表达主要局限在EBNA1、LMPI和LMP2上，提高患者的LMPI和LMP2多肽的CTL反应性可能达到提高鼻咽癌患者的治疗疗效。有报道应用确定的CTL多肽或EB病毒的CTL抗原以诱发免疫反应或者回输在体外被激活的CTL细胞进行治疗。

3.3.2.3 细胞因子

细胞因子，具有抗增殖作用，各种体内外实验均发现可阻止病毒复制，且新的研究表明IFN还能抑制血管内皮细胞增植从而抑制血管生成而达到抗瘤作用。用IL2治疗鼻咽癌，可促进T细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫效应细胞的增殖、分化和激活，同时诱导LAK细胞和激活肿瘤浸润性淋巴细胞，可加速肿瘤的消退，增强放射治疗效应。Jacobs等对局部晚期鼻咽癌综合治疗的分析结果显示，放射治疗联合IL综合治疗鼻咽癌，肿瘤消退率明显高于单纯使用放射治疗组，同时发生放疗反应率也明显低于单纯使用放疗组。

3.3.2.4基因

DNA重组治疗技术的发展使依据肿瘤本身及发生机制而制定的基因治疗方案和临床应用成为肿瘤治疗的热点。鼻咽癌的遗传易感性可能是发病的一个重要因素，10%的鼻咽癌患者有癌家族史，而遗传易感性与抑瘤基因的缺失或灭活及错配修复基因有关。目前鼻咽癌主要的基因治疗方法有p53基因疗法，bax基因疗法及EB病毒相关的BHRF1反义寡核苷酸基因，LMPl基因疗法等。抑癌基因p53是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因．由11个外显子和10个内含子组成，表达产物为p53蛋白，分子量为53000Da，对细胞的生长和分化起重要调节作用，在许多肿瘤发病过程中起着重要作用，p53基因突变与肿瘤发生、演变及预后有关恻。鼻咽癌患者p53基因的突变率报道不一，国外报道p53基因的突变率一般很低，国内有作者报道对23例鼻咽癌标本p53基因第7、8外显子的突变进行检测，第8外显了的突变率高达65．2％。尽管如此，p53蛋白在鼻咽癌组织中的过量表达仍提示p53突变在鼻咽癌发病过程中起一定的作用。陈传本等用重组人p53腺病毒注射配合放疗治疗鼻咽癌，Ⅱ期试验结果显示较单纯放疗者比较有较好疗效，治疗8周，放射剂量仅达70Gy时，联合鼻治疗组肿瘤完全消退率高达75％，显著高于单纯放疗组l5％的肿瘤完全消退率。

4 福建省鼻咽癌放射治疗学科发展的现状和优势

4.1 福建省放射治疗历史

上世纪40～50年代，只有上海、北京、广州等屈指可数的几家医院能开展放疗。当时采用的是低能深部X线机及镭疗作为放疗设备。福建省五十年代后期开始了放射治疗的尝试,可以说也是国内较早开展放射治疗的省份。在福建省最早拥有放射治疗的单位是福建省立医院，于1959年开始对肿瘤病人进行放射治疗。2001年成立了第一个福建省放射治疗专业组织——福建省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会。2005年又成立了福建省医学会肿瘤放射治疗学分会,稍后成立福建省肿瘤放射治疗质控中心。从此福建省的放疗事业走上规范的发展道路。

4.2 福建省放射治疗学科带头单位简介

福建省肿瘤医院放疗科按放射治疗中心的国际质量标准配备放射计划和治疗设备，引进当今欧美国家最先进的规范化放射治疗模式，建立了完善的放射治疗质量保证和控制系统,成功地开展了三维适形放疗、调强适形放疗、影像引导的放射治疗、X线刀、全身电子线照射和X线照射、术中放疗、高剂量近距离放疗和深部热疗、放化疗综合治疗、呼吸门控、四维放疗等新技术新项目。其中IGRT治疗的六维床为亚洲第一台。目前有放疗病区6个，床位数288张，居国内之最。另外还有放疗院外病人200～300人。医生58名，有1名博导、2名硕导、4位博士、7位硕士和13位出国人员，人才配备己形成梯队建设。放疗科由临床放疗、放射物理组、放射技术组、制模室、近距离后装室组成，另外还成立了放射生物研究室、放射物理研究室、临床放射治疗研究室共3个研究室。近年二级分科后临床放疗以分为头颈放疗科、胸部放疗科和腹部放疗科，各二级分科医生再进一步分配主攻病种，使高级医生以上均有专项特长和主攻研究项目。目前福建省肿瘤医院放射治疗科已形成集医疗、科研、现场、教学一体的现代科室，代表着福建省放射治疗的最高水平。

4.3 福建省鼻咽癌研究成绩和学术地位

4.3.1开展精确放疗技术、推行综合治疗，鼻咽癌治疗疗效明显提高

近年来，我省由于使用MRI诊断指导鼻咽癌放射治疗的射野设计，使鼻咽癌放射治疗靶区确定准确性得以提高，其疗效得到了进一步改善,并且普遍使用低熔点铅挡块、面颈联合照射野、等中心照射技术作为我省鼻咽癌放射治疗设计的标准方法,使鼻咽癌放射治疗更具针对性，同时大大地减少了正常组织的照射剂量。治疗固定装置的制作，包括真空垫、热塑成形个体化网模，不仅可以提高定位精确性，而且尽可能地减少摆位误差，使我省鼻咽癌放疗水平大大提高。福建省肿瘤医院放射治疗治疗中心最新安装的放疗专用的大孔径、四维CT模拟机（PHILIPS, Brilliance TM CT Big Bore），它是全省第一台具有4D功能的放疗专用CT模拟机,其具有85cm的孔径以及16层/360°的螺旋采集能力，可实现大体积和薄层的扫描，是当今国际倡导的精确治疗（精确的肿瘤定位、精确的治疗计划设计和精确的治疗技术执行）必备的工具之一。目前国内只有少数单位配备了类似的产品，它对于我省放射治疗学科继续保持高水平和领先地位、促进精确放疗技术的发展有重要意义。同时还积极开展了鼻咽癌的综合治疗研究，提高了鼻咽癌的疗效，使我省鼻咽癌整体治疗水平明显提高。

4.3.2新技术开发和科研

以福建省肿瘤医院放疗科为代表的我省鼻咽癌治疗学科队伍,在新技术应用上以近距离放疗研究系列居国内领先水平，如鼻咽癌咽旁间隙插植技术为国际首创，获福建省科技进步奖三等奖、福建省优秀技术创新成果一等奖。福建省肿瘤医院放疗科开展和应用IMRT技术治疗鼻咽癌例数是国内最多的单位之一,影像引导的放射治疗也是国内较早开展的几家单位之一。由中国鼻咽癌临床分期委员会组织的《鼻咽癌2008分期多中心前瞻性临床研究》,参加单位包括福建省肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院等16个国内省属放射肿瘤中心，福建省肿瘤医院为该研究的负责单位。该研究是国内外鼻咽癌分期研究的第一个前瞻性研究。鼻咽癌2008分期的制定和相关研究，必将带动一批国内鼻咽癌分期相关研究，有利于国内鼻咽癌临床多中心研究的开展，对合理利用国内丰富的鼻咽癌病例资源，促进我国鼻咽癌研究水平的提升起着重要的作用。

在放疗联合靶向治疗上也为国内领先水平，福建省肿瘤医院潘建基教授作为课题负责人牵头组织了一项由国内20多家单位参与的《尼妥珠单抗注射液（泰欣生）联合放化疗治疗晚期鼻咽癌的前瞻、随机、双盲、对照、多中心的III期临床研究》。潘建基教授为通讯作者、林少俊主任为第一作者的鼻咽癌调强放疗临床研究的文章《Nasopharyngeal carcinoma treated with ruduced-volume intensity-modulated radiotherapy: report on the 3-year outcome of a prospective series》，在国际肿瘤放射治疗专业权威杂志International Journal of Radiation Oncology发表。该杂志是ASTRO的官方杂志，被SCI收录，在国际放射肿瘤学界排名第一，2008年影响因子为 4.58。潘建基教授撰写的《局部晚期鼻咽癌放疗联合P53基因临床治疗》在国际临床肿瘤学的顶级刊物JCO（Journal of Clinical Oncology）杂志发表，JCO影响因子高达15分。

4.3.3教学培训和交流

福建省肿瘤医院放疗科为福建省医学会肿瘤放射治疗学分会、福建省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会、鼻咽癌专业委员会和福建省放疗质控中心的挂靠单位。该院放疗科和放射生物学研究室利用专业人才密集优势，组成了包括17名正、副主任医师的教学团队，相继开办福建医科大学的全校性选修课《放射肿瘤学》课程之后，又承担福建中医学院中西医临床医学（放疗方向）的专业必修课《放射肿瘤学》的授课任务。近年来随着影响日益增大，还接收海南、河北、湖南、湖北等地的进修生。目前已可以培养博士研究生、硕士研究生、进修生等多层次的放疗人才。放射治疗沙龙、放射治疗质控培训班、肿瘤规范化靶区培训班和放疗专科医师培训班已形成特色。对外交流上和欧美多个国家相关单位建立了长期协作关系和人才培养关系,己交流人员达10余人次,代培博士1名,聘请全美放疗协会前主席K.K.ANG为荣誉教授。

4.3.4学科地位

由于工作出色和国内影响较大，福建省肿瘤医院放射治疗水平得到同行认可，成为中华放射肿瘤学专业委员会副主委、中华放射肿瘤学青年专业委员会副主委、中华放射肿瘤学杂志副主编及编委，中华放射肿瘤学会鼻咽癌学组组长、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员，泛珠江三角放射治疗专业委员会副主任委员的所在单位。以上显示福建省肿瘤医院的鼻咽癌诊疗和研究，达到了全国领先水平和国际先进水平。

5 福建省鼻咽癌放射治疗学科发展的未来方向

回顾鼻咽癌的诊疗历史，鼻咽癌疗效的提高一方面得益于影像学技术的进步使鼻咽癌的诊断分期更准确以及放射治疗设备的更新和放射治疗技术进步使鼻咽癌的放射治疗更趋合理和准确。鼻咽癌治疗进展体现在与手术、放疗、化疗、生物治疗等各种治疗手段的有机结合上。为达到提高局部肿瘤控制率和患者生存率的同时，降低治疗并发症的目的，治疗发展的趋势是探索多种治疗方式的结合模式。鼻咽癌临床分期的研究(影像学分期如结合CT、MRI、PET)，以及探讨影像与分子基因相结合的鼻咽癌临床分期研究、放射敏感性研究等，为探索更加有针对性的个体化治疗策略的制定奠定基础，这是今后研究的重点之一。

5.1 放射治疗新技术的发展

5.1.1影像引导的放射治疗(Imaging Guided RT, IGRT)

尽管作为一种先进的放疗方式，适形调强放疗仍然存在着不确定性，包括靶区的不确定性、照射野的不确定性及摆位误差等，这直接影响调强放疗照射范围的大小及正常组织的受量。近年来逐步开展的IGRT能较好地解决这一问题，应用具有IGRT功能的新型加速器，安装有容积CT扫描功能，使获得的图像更清淅,它在进行位置验证的同时，还可进行剂量分布的计算和验证。该技术又称之为四维放射治疗(4DRT),相应的CT时序扫描,称之为四维CT(4DCT)。此技术的应用研究将有助于推动我省鼻咽癌放射治疗新技术的临床应用，可进一步提高鼻咽癌患者的疗效和生活质量。

5.1.2生物适形放射治疗（Biologically Conformal RT）

众所周知，鼻咽癌内存在乏氧肿瘤细胞，乏氧肿瘤细胞有着独特的生物学行为，它对射线明显抗拒，因而肿瘤内乏氧细胞存在的比例、严重程度以及放疗中的动态变化有待进一步研究。寻找和筛选对放射不敏感的个体和肿瘤细胞，采取更有针对性的治疗也是目前研究的热点和我们的研究重点之一。美国UCSF开始应用BTV (biological target volume)的新概念,提出对肿瘤细胞亚群要给不同的追加剂量,所以IMRT不但要有物理性的适形放射治疗，还要有生物性的适形放射治疗。近年来，PET由于能用FDG(fluorodeoxyglucose)作为跟踪剂，在肿瘤内因恶性细胞的葡萄糖代谢升高，吸收比正常组织高,现在开始研究FDG-PET来定肿瘤的GTV。 PET另一个的应用是发现乏氧细胞，与Fmisonidazole (Fmiso)一起使用可以定量检验头颈部肿瘤的缺氧情况。在IGRT的物理影像基础上，加入肿瘤功能影像检查，可以了解跟踪肿瘤乏氧细胞的分布以及随治疗进程乏氧细胞分布变化的情况，使肿瘤生物学靶区及其照射剂量随治疗中乏氧区域的变化而变化，该技术也称五维放疗技术,这种“生物调强治疗技术”虽然仍在理论阶段，但可能在不久的将来被普遍接受。

5.1.3自适应性照射 (Adaptive RT，ART)

ART是指在前若干次治疗中每次都行影像学检查并验证照野精度，通过放射计划系统研究其计划靶区，然后综合分析这若干次的结果，确定最终的修正后的计划靶区，又称为可信任靶区（Confidence-limited PTV）。ART还有另外一种形式，即通过与治疗机形成反馈回路的运动探测器检测器官运动情况，当靶区运动超出照射区域时，反馈信号将使照射自动停止以进行靶区校正，将保证射野和剂量学的准确性。

5.2 化疗

自从美国Intergroup Study 0099试验结果发表以后，该研究采用的同期放化疗联合辅助化疗就成为北美地区Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的标准治疗模式。虽然目前用于鼻咽癌的化疗药物取得较高的有效率，但远期效果仍不理想，而且存在较为严重的副反应和顺应性低的缺点，所以进一步寻找高效而低毒的药物,成为未来鼻咽癌综合治疗发展方向之一。

5.3 分子靶向及基因治疗

近年来研究的热点主要是分子靶向治疗及基因治疗。随着临床高科技的发展，基于头颈部癌细胞学和分子生物学研究的深入，鼻咽癌的生物治疗将有了很大进展，但是，鼻咽癌是地区性疾病，受到国际社会的关注程度有限，因此，需要更多的来自高发区的循证医学证据来证实生物治疗对鼻咽癌的有效性。

5.4 早诊早治

鼻咽癌多发于青壮年，我国南方各省是高发区。早期鼻咽癌根治性放疗为主的治疗可以达到较高的生存率，因此，早诊早治具有重要的社会效益和经济效益。目前卫生部正在开展鼻咽癌普查试点研究，我省也有现场研究。今后应加强早期诊断的研究，提高早诊率。

5.5 转化性研究

目前肿瘤基础研究与临床结合越来越紧密，基础研究的成果往往可以较快地应用到临床，从而提高临床的治疗效果。鼻咽癌的治疗和诊断方面也不例外，应加强鼻咽癌基础和临床的协作，开展转化研究，例如早期诊断指标、鼻咽癌放疗敏感性预测、鼻咽癌分子分型等相关的基础研究，以及其成果转化相关研究。

此外，开展对放射损伤防治和康复的研究可以进一步提高鼻咽癌患者生存质量。

总之，目前我省的鼻咽癌治疗在经过几代人的奋斗之后进入了国内先进行列。今后我省应充分利用我省鼻咽癌高发的地域特点，结合我省鼻咽癌治疗学科水平达国内的领先地位、部分达到国际先进水平的优势，肩负起推动我省鼻咽癌学科发展的重要的排头兵责任,发扬“与时俱进、敬业创新”的精神，开拓进取，在新的征途中迈出我们坚定的足迹，再创神圣事业的辉煌!

执笔人：潘建基。