格列齐特缓释片治疗2型糖尿病的有效性与安全性系统评价*

刘巍，孙家忠，孙妍蕾，王祥，刘薇芝，刘萍，胡汉昆

(武汉大学中南医院1.药学部;2.内分泌科，430071)

格列齐特缓释片为第2代磺酰脲类长效抗糖尿病药，主要用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者。其主要作用机制是通过与胰腺β细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，该受体与三磷腺苷(ATP)敏感的钾离子(K+)(KATP)通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，钙离子(Ca2+)内流而促使胰岛素释放，并抑制肝葡萄糖合成。缓释片可提供持久平稳的有效血药浓度，避免或减小峰谷现象，有利于提高药物使用安全性，减少药物不良反应。同时，可减少药物总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。本研究旨在用循证医学方法，全面检索国内外有关格列齐特缓释片治疗2型糖尿病的有效性和安全性文献，筛选符合纳入研究标准的试验并进行方法学质量评价，对其临床疗效进行定量分析，为临床使用格列齐特缓释片治疗2型糖尿病提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献类型随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、系统评价(systematic review，SR)和Meta分析(Meta-analysis)。

1.1.2 患者类型明确诊断的2型糖尿病患者，年龄、性别、种族不限。

1.1.3 干预措施试验组使用格列齐特缓释片治疗，对照组给予格列齐特片/格列美脲片。

1.1.4 结局指标疗效指标:主要结局指标为病死率、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、糖尿病并发症发生率、糖化血红蛋白(hemoglbin avicenma，HbAlC);次要结局指标为空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和餐后血糖(postprandial blood sugar，PPG)、空腹和餐后血浆胰岛素(fasting insulin，FI;PPI);安全性指标:试验药物引起的不良反应(由研究者根据症状、体征和实验室检查判定)。

1.1.5 语种限定为中文和英文。

1.2 文献检索检索The Cochrane Library、PubMed数据库(1966年～2009年12月)、Embase光盘数据库(1974年～2009年12月)、ISI(web of science)数据库(1986年～2009年12月)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)(1978年～2009年12月)、中国期刊全文数据库(CNKI，1994年～2009年12月)、中文科技期刊全文数据库(VIP，1989年～2009年)、万方数字化期刊全文库(1982年～2009年12月)。英文检索词为gliclazidemodifiedrelease、diamicronmodified release、mellitus等，中文检索词为格列齐特缓释片、达美康缓释片、糖尿病等。检索策略参照Cochrane协作网推荐的检索策略，并追踪已纳入研究的参考文献。

1.3 资料的提取按照本研究设计的资料提取表，根据研究疾病特征制定提取项目，包括:①一般资料。人口学特征(平均年龄、性别构成)、疾病特征(诊断标准、疗效判定标准)、受试者特征(纳入和排除标准、例数)、基线情况;②研究方法:随机方法、分配隐藏、盲法实施、选择性结果报道、数据缺失及其他可能偏倚情况;③干预措施:药物名称、剂量、给药方法、干预频率等;④结果数据:疗程/随访时间、数据丢失情况，分类资料应提取每组总人数及事件发生率，连续资料应收集每组研究人数、均数和标准差。数据提取应由2名研究人员独立进行，然后对筛选结果进行核对，如有异议则协商解决或由第3名研究人员协助解决。原始研究信息不清项目应联系并咨询作者，如无回复该项目记为不清楚(UNCLEAR)。

1.4 质量评价根据Cochrane图书馆手册5.0推荐方法，对以下指标进行评价:随机序列产生，隐藏分配，盲法，数据丢失，选择性报道及其他可能偏倚。研究质量分为A、B、C三级。A:如果纳入研究的所有评价条目均正确，则发生各种偏倚的可能性最低;B:如果纳入研究有一条或一条以上不清楚，有发生相应偏倚的中度可能性;C:如果以上标准有一条未使用或错误，则发生相应偏倚的可能性很高。

1.5 数据分析

1.5.1 异质性分析异质性包括临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。临床异质性:人口学差异、疾病状态差异、干预措施差异等。方法学异质性:研究设计类型(RCT、病例对照试验、队列研究、自身对照、交叉试验等)，本次研究只纳入RCT，不存在此项异质性。统计学异质性:根据Q统计量检验，检验水准为0.10，当P＞0.10视为无统计学异质性，采用固定效应模型分析;当P＜0.10有统计学异质性，采用随机效应模型分析。

1.5.2 亚组分析对存在临床异质性和方法学异质性的特征对纳入研究进行分组分析。如根据干预措施分组、疾病差异分组等。

1.5.3 敏感性分析敏感性分析是指在排除异常研究后，重新进行合并分析，将其结果与未排除结果异常研究的Meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量的影响程度。敏感性分析的方式主要有改变纳入标准、排除那些未发表的或纳入标准尚有争议的研究、纳入或排除低质量研究、采用不同的统计方法(随机效应模型和固定效应模型)重新分析资料等;前后两次分析结论一致，说明分析结果稳定。

1.6 统计学方法对纳入研究效应量进行合并分析，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行。对无统计学异质性(P＞0.10)的研究采用固定效应模型，有统计学异质性(P＜0.10)的采用随机效应模型。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用均数差(MD);分类变量采用相对危险度(RR)并用95%CI表示疗效效应量。

2 结果

2.1 检索结果初检获得113篇文献，通过初筛、复筛，最终纳入3个RCT，均为英文文献。3个RCT共纳入2型糖尿病1 628例，其中退出、失访、终止治疗37例，实际纳入1 591例。试验组干预措施为单用格列齐特缓释片，30～120 mg·d-1;对照组为格列齐特片或格列美脲片(表1)。

2.2 质量评价纳入的3个RCT均为多中心随机双盲安慰药对照试验。所有RCT均仅提及“随机”二字，但未描述具体的随机方法，也未能确定是否隐藏分配;研究结果数据较完整，其余研究结果数据不完整，均可能产生不完整资料偏倚;均未选择性报告结果。因此，纳入的3个RCT方法学质量评价均为B级(表2)。

2.3 主要结局指标

2.3.1 病死率3个研究均未报告病死率。

2.3.2 心血管疾病发生情况3个研究均未报告心血管疾病发生情况。

2.3.3 糖尿病并发症发生率3个研究均未报告糖尿病并发症发生率。

2.3.4 HbAlC3个研究均报告了对HbAlc的影响，由于纳入的研究提供的数据不完整，未做Meta分析。结果均显示格列齐特缓释片组降低HbAlc的效果与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.10)，见表3。

2.4 次要结局指标

2.4.1 FPG3个研究均报告了对FPG的影响，由于纳入的研究提供的数据不完整，未做Meta分析;3个研究结果均显示格列齐特缓释片组降低FPG的效果与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，见表3。

2.4.2 PPG、FI、PPI3个研究均未报告PPG、FI、PPI。

2.5 不良反应3个纳入研究均报告了不良反应，均为轻度，主要表现为低血糖、关节痛、背部疼痛等。因异质性较大(P=0.002，I2=73%)，不能排除临床异质性，故未做Meta分析，详见表4。

表1 纳入研究基本信息

表2 纳入研究的质量评价

表3 不同文献中试验组与对照组疗效比较

表4 格列齐特缓释片的不良反应

2.6 结论本系统评价得出的结论说明格列齐特缓释片降低血糖确有疗效。纳入的研究均未报告严重的不良反应，提示格列齐特缓释片在治疗2型糖尿病时安全性较好，不良反应小。但由于存在方法学质量方面的问题，使得这一结果受到影响。

4 讨论

本系统评价共纳入3个研究，均为多RCT，但在方法学上，纳入研究普遍存在质量偏低的情况，主要表现在:首先是随机方法报道不详，存在随机方法有误和不严谨的可能性;均为提及采用分配隐藏，分组情况无法判断，由此可能导致选择性偏倚发生的可能性;盲法实施，盲法正确实施能够有效避免研究中对主观结局指标造成偏倚的可能性;同时，3个研究存在不完整资料偏倚可能。在本研究中选择的结局指标是在权衡原始研究报道和对研究药物疗效及安全性评判的基础上建立的。

鉴于符合本系统评价纳入标准的研究较少，且纳入的研究在给药时间及给药剂量方面不统一，疗程长短不一，对数据报告也参差不齐，未能合并分析，使结果受到影响。提示今后的临床试验应注意统一药物治疗剂量，规范观察时间，标准化报告数据。另外，纳入的研究多采用实验室检测指标，虽然得的结论表明格列齐特缓释片降低血糖确有疗效，患者密切相关的终点指标也没有报道，因此，格列齐特缓释片能否降低糖尿病患者病死率、减少心血管事件及降低糖尿病并发症发生率，改善血糖的长期控制尚待今后开展设计严格的、长期随访的大样本RCT，以终点指标结合实验检测指标进行临床疗效的评价，为临床提供科学的证据[4]。

[1]LU C H，CHANG C C，CHUANG L M，et al.Double-blind，randomized，multicentre study of the efficacy and safety of gliclazide-modified release in the treatment of Chinese type 2 diabetic patients[J].Diabetes，Obes Metabo，2006，8(2):184－191.

[2]SCHERNTHANER G，GRIMALDI A，DI M U，et al.Guide study:double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients[J].Eur J Clin Inv，2004，34(8):535－542.

[3]DRUOIN P.Diamicron MR once daily is effectiveand well tolerated in type 2 diabetes:A double-blind，randomized，multinational study[J].J Diab Comp，2000，14(4):185－191.

[4]贾竹敏，郜军红，姚兰.胰岛素强化治疗中不同时间点低血糖变化[J].护理学杂志，2010，25(15):35－36.