尼莫司汀联合吉西他滨和顺铂预防晚期非小细胞肺癌脑转移的临床观察

钱皓瑜 冯可青 陈卓昌 时 军

河南省人民医院呼吸内科 郑州 450003

肺癌是我国最常见的肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)约占85%[1]。脑转移是NSCLC的常见并发症,发生率为32%(25%～38%)[2]。由于疗效理想,不良反应少,吉西他滨联合顺铂全身化疗是治疗非小细胞肺癌的常用方案之一[3]。但仍有一部分病人在化疗期间出现脑转移,严重影响生活质量,缩短生存时间。已有研究证实尼莫司汀有治疗恶性胶质瘤和肺癌脑转移瘤的作用[4-5]。本试验以NSCLC患者为研究对象,观察早期应用尼莫司汀联合吉西他滨/顺铂对NSCLC的疗效、对脑转移的预防作用和不良反应。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2007-01～2008-12经病理组织学确诊的ⅢB或 Ⅳ期NSCLC患者60例,随机分为 A组 30例,B组 30例。入选标准:年龄18～75岁,ECOG评分0～2分;预期生存时间大于12周;血生化检查符合以下标准:肌酐和总胆红素≤1.5倍正常上限值,AST和ALT≤3倍正常上限值;血常规检查符合以下标准:WBC≥3.5×109个/L,PLT≥100×109个/L,Hb≥90 g/L。至少有一个在径线上可以精确测量的病灶(为最大直径)。排除标准:严重的感染或器质性病变;转移性或原发性脑瘤;5 a内有其他恶性肿瘤;作为疗效观察部位同时合并放疗者。

1.2 治疗方案 A组和B组:每周期第1天静滴吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司)1000 mg/m2和顺铂(江苏豪森药业股份有限公司)75 mg/m2,第 8天吉西他滨1000 mg/m2。每21 d为1周期。重复6个周期。其中A组于第1、3、5个周期的第 1天静滴尼莫司汀 2～3 mg/kg(潍坊中狮制药有限公司)。止吐药物和重组人粒细胞集落刺激因子,根据病人的需要适量给予。每个化疗周期的第1、8、15天检测血常规和肝肾功能。每个周期的第1天,检查胸部CT和头颅MRI,观察目标病灶。停止化疗后,检测1次/月上述项目。

1.3 观察指标

1.3.1 脑转移的阳性率:以治疗后M RI发现转移癌病灶为阳性,未发现为阴性。以阳性例数/总例数为阳性率。

1.3.2 无进展生存期(progress free survival,PFS):病人开始接受治疗到任何有记录的肿瘤进展或死亡的时间。

1.3.3 客观缓解率(objective response rate,ORR):指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间病人的比例,包括完全缓解(complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR)的病例。完全缓解是指:自基线期评估后,目标病灶全部消失。部分缓解是指:和基线期相比,目标病灶最长径之和至少减少30%。

1.3.4 1年期生存率(1-year surviva rate,1-year SR):接受治疗1 a时仍存活的病人数占同组全部病人数的比例。

1.3.5 化疗毒性:根据不良事件常用术语评定标准(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3.0版)进行评定。本试验主要研究终点是PFS。次要终点包括ORR、1-year SR、药物的不良反应等。如果患者出现肿瘤进展(progressive disease,PD),需进行其他方法治疗,但仍可观察生存期(overall survival,OS)。

1.4 统计学处理 2组病人的病理特征和不良反应采用成组设计的两样本比较的秩和检验,脑转移的阳性率、ORR和1-year SR采用χ2检验对结果进行分析,PFS采用成组设计的两样本均数比较的t检验,P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例特征 2组病人的性别,体力状况评分,分期分配基本均衡(P均＞0.05)。见表1。

表1 2组病人和疾病特征

2.2 2组病人脑转移阳性率、ORR和1-year SR的比较 A组病人脑转移阳性率低于B组,差异有统计学意义(χ2=4.36,P＜0.05);ORR高于B组,差异有统计学意义(χ2=4.34,P＜0.05)。2组病人的1-year SR无显著区别(P＞0.05)。见表2。

表2 2组病人脑转移阳性率、ORR和1-year SR的比较

2.3 2组病人PFS的比较 A组病人的PFS为(7.1±1.2)月高于B组(4.6±1.1)月,差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 2组病人不良反应的比较 A组病人白细胞减少和恶心呕吐均比B组病人严重,差异有统计学意义(P均＜0.05);血小板减少、贫血、周围神经炎和肾功能损害无明显区别(P均＞0.05)。见表3。

3 讨论

肺癌脑转移的发生率较高,是肺癌治疗失败的常见原因。肺癌一旦发生脑转移,如不积极治疗,从有颅脑症状开始,常在3月内死亡[4]。非小细胞肺癌患者易发生脑转移,目前临床上常采用放射治疗作为治疗脑转移瘤的主要手段,但放疗后容易出现局部复发或新的转移,效果不理想[2-3]。尼莫司汀的主要抗癌机制是使细胞内DNA烷化,引起DNA低分子化,抑制DNA合成。由于其脂溶性高,分子量小,可以通过脑转移癌患者的血脑屏障,在肿瘤组织中达到治疗浓度而受到青睐。已有研究证实,尼莫司汀用于治疗脑恶性胶质瘤和肺癌脑转移瘤,取得一定效果[4-5]。本试验在初治的非小细胞肺癌患者的治疗方案中加用尼莫司汀,观察其对脑转移的预防作用。

表3 2组病人不良反应的比较 [例(%)]

本试验结果表明,在治疗方案中加入尼莫司汀的A组患者脑转移阳性率明显低于B组,说明尼莫司汀有防止小细胞肺癌患者发生脑转移的作用。A组患者客观缓解率和PFS均明显高于B组,说明在治疗方案里加入尼莫司汀,能增加整体治疗效果,改善病人的生存质量。虽然A组病人的1 a期生存率高于B组,但差别无显著意义,可能与例数不够大有关。

在不良反应方面,A组患者白细胞减少和恶心呕吐均比B组病人严重,差异有显著性;2组患者的血小板减少、贫血、周围神经炎和肾功能损害无明显区别,这与尼莫司汀的主要不良反应是骨髓抑制是符合的,提示在治疗方案里加入尼莫司汀后,需要加强升白细胞和镇吐等支持治疗。

[1]白皓,韩宝惠.吉非替尼治疗50例非小细胞肺癌脑转移的临床分析[J].中国癌症杂志,2010,20(2):134-139.

[2]郭伏平,施野,李龙芸.非小细胞肺癌脑转移的研究进展[J].癌症进展杂志,2007,5(6):540-548.

[3]储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M].北京:北京大学医学出版社,2010:482.

[4]张晓飞,李真钰.放疗联合尼莫司汀治疗肺癌脑转移瘤的疗效观察[J].山西职工医学院学报,2009,19(2):37-39.

[5]傅相平,李安民,张志文,等.经颈动脉灌注尼莫司汀和依托泊甙治疗脑恶性胶质瘤164例[J].临床军医杂志,2007,35(5):683-684.