奥扎格雷钠联合低分子肝素治疗进展性脑梗死的疗效观察

田银珍，赵小建

脑梗死是严重威胁中老年人健康的疾病，具有高发病率、高死亡率、高致残率，而进展性脑梗死造成的危害更大。进展性脑梗死是指发病后神经功能缺失症状在48h内逐渐加重或呈阶梯式加重的缺血性脑血管病，约占脑梗死20%～40%。常无有效方法阻止其发展。本研究发现奥扎格雷纳联和低分子肝素联合治疗进展性脑梗死取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月—2010年11月我院共收治的80例患者，均符合全国第四界脑血管病学术会议制定的脑血管病诊断标准［1］。首次发病，病程在3d以内，有脑功能缺损症状和体征，经颅脑CT或磁共振MRI扫描证实为急性脑梗死，并排除脑出血，出血性脑梗死，大面积脑梗死，近期手术，活动性出血及出血倾向，过敏体质、严重肝肾功能不全者，血小板计数＜50×109，血压＞180/120mmHg，对奥扎格雷钠、低分子肝素应用禁忌者。治疗组中，男58例，女22例，年龄45～72岁;对照组中，男56例，女24例。两组患者年龄、性别、既往疾病史，入组时血小板聚集率、各项凝血指标、神经功能缺失评分均无显著性差异。

1.2 治疗方法 两组均给予降颅压、降血压、降血脂、降血糖治疗。治疗组应用奥扎格雷钠80mg加入0.9%氯化钠溶液500ml中静脉注射，2次/d，共14d;低分子肝素4000U，皮下注射，1次/12h，共7d。对照组仅用奥扎格雷钠治疗，方法同治疗组。观察期间禁用其他抗血小板制剂、其他降纤酶、抗凝药物等影响凝血纤溶系统功能药物。

1.3 观察项目 在给药前、后14d，检测血小板聚集率(ADP)，凝血四项:凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (APTT)、凝血酶时间 (TT)、纤维蛋白原 (FIB)。血常规、血小板、血糖、肝肾功能、尿常规、大便隐血、红细胞压积。治疗前后进行神经功能缺损程度评分及病残分级。

1.4 疗效评定 按第四届全国脑血管病要求会议制定的临床神经功能缺失程度评分标准及日常生活能力评价标准［2］对两组患者给药前、给药后14d的病残程度和疗效进行评定。疗效评定标准:基本治愈:神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级;显著进步:神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级;进步:神经功能缺损评分减少18%～45%，病残程度为4级;无效:神经功能缺损评分减少0～17%，病残程度为5级;恶化:经功能缺损评分减少17%，以下或增加;死亡。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组基本痊愈38例，显著进步32例，进步例5例，无变化3例，恶化2例，总有效率为93.7%;对照组基本痊愈30例，显著进步17例，进步22例，无变化7例，恶化4例，总有效率为85.1%。治疗组总会有效率优于对照组 (P＜0.05)，两组治疗后神经功能缺失评分较治疗前均有改善 (P＜0.05)治疗组比对照组改善更明显 (P＜0.05)。

2.2 实验室检查 两组用药前后，血小板聚集率下降，但两组间无显著性差异。用药后，治疗组APTT较治疗前升高，也较对照组升高 (P＜0.05)。

2.3 不良反应 仅1例出现恶心、呕吐，未停药，经减慢滴速后症状消失，3例出现皮下淤班。治疗前后血常规、血小板计数，凝血时间、纤维蛋白原、肝肾功能无变化。

3 讨论

脑梗死进展性加重的机制目前尚不完全清楚。在其相关引述的研究中发现，进展性脑梗死可能与血压下降及血糖升高有关。血压降低是脑灌注压下降，缺血半暗带区域脑组织供血恶化，向梗死方向转化［3］;脑细胞缺血时，正常葡萄糖氧化机制破坏，血糖增加，无氧酵解活跃，导致细胞内乳酸堆积，加重的酸中毒促使神经损伤恶化，使脑缺血进展［4］;同时，高血糖导致渗透性利尿、脱水、血液黏度增高及血流变慢，也使脑梗死病变区域进一步扩大［5－6］。也有研究表明，全身的血流动力学改变和脑血管病的危险因素 (高血压、糖尿病、高脂血症)与卒中进展无明显相关性，而微循环的损伤在动脉梗死加重过程中期主要作用［7］。

目前大多数学者认为，进展性脑梗死的发病机制主要为血栓继续发展和再生成［8］。磷脂膜降解可产生大量的血栓素，强烈的收缩血管［9］，导致患者体内血栓形成和纤溶系统的失平衡，表现为高凝、低纤溶、高粘状态，从而使脑梗死加重，脑梗死的面积扩大［10］。TXA2是促使血小板凝集和收缩血管最强的药物，与脑缺血、脑梗死密切相关;而前列腺环素(PGI2)能够有效的对抗TXA2，防止血栓形成，并且可使血栓溶解［11］。奥扎格雷钠能选择性地阻断血栓素合成酶的活性，抑制TXA2的生成，促进PGI生成。通过抑制花生四烯酸代谢而特异性的抑制血栓烷合成酶，降低体内血栓烷浓度使血管收缩力降低，同时激活血小板膜上腺苷酸环化酶，是血小板内浓度增加，钙离子内流减少，强烈抑制血小板聚集。血栓烷合成酶受抑制后前列腺素内环氧化物聚集，在前列腺合成酶的作用下转变为前列索，从而促进其产生，后者扩张血管，增加脑血流量，改善微循环，促进脑代谢［9］。它对出、凝血 时间、血小板计数、凝血酶时间等凝血功能无明显影响。且无明显不良反应。

肝素与抗凝血酶结合形成复合物，加速凝血酶的灭活，同时灭活凝血因子，而起到强有力的抗凝作用。其不良反应主要是出血，包括消化道、泌尿道、皮肤黏膜以及颅内出血，治疗过程中需严密观察出血情况，监测凝血指标［12］。有研究表明，使APPT较正常对照延长1.5～2.5倍可取得最佳抗凝效果，且出血风险最小［13］。低分子肝素是由肝素经分解或降解而得到的小分子量的组分或碎片，分子结构中氨基葡萄糖以短链结构为主。其抗Xa的作用与肝素相同而抗凝血酶Ш的活性大大降低，减少了出血危险性［14］，低分子肝素还通过内皮细胞介导作用，是血液、血管内皮和组织中的纤溶酶原激活物及前环纤索样物质释放而作用于纤溶系统，使纤溶酶原激活，转化为纤溶酶，故具有促纤溶作用;因其不影响血小板聚集，也不影响纤维蛋白原与血小板结合，故出血不良反应减少［15－17］，本研究表明，丹奥和低分子肝素联合治疗进展性脑梗死可抑制血小板聚集，促进神经功能恢复，降低致残率。由于二药作用机制不同，合用后将纤维蛋白原和抗血栓作用增强但对凝血系统无明显不良影响，除3例出现皮下淤斑外，未出现严重不良出血反应，临床疗效可靠。值得推广应用。

1 李文惠.各类脑血管病诊断要点 ［J］.中华神经科杂志，1996，29(6):379－380.

2 中华神经科学会.脑血管疾病分类、诊断要点、神经功能缺损程度评分标准［J］.中华神经科杂志，1996，29(6):376.

3 Toni D，Fiorelli M.Progressing neurological deficit secondary to acute ischemic stroke［J］.Arch Neuorl，1995，52(7):670 －675.

4 Davals A，Cendra E，Teruel J，et al.Deteriorating ischemic stroke:risk factors and prognosis［J］.Neurology，1990，40(12):1865 －1869.

5 黄岱坤，朱继红，崔晓丽，等.糖尿病合并急性脑梗死患者血糖水平对预后的影响 ［J］.中国综合临床，2000，16(5):351－352.

6 王玉书，董慧，关宏锏.进展性脑梗死相关危险因素临床分析［J］.延边大学医学学报，2005，28(2):145－146.

7 Terai S.Clinical course of acute deep infarcts in carotid system －path ogenesis of progressing stroke ［J］.Nippon Ronen Lgakkai Zasshi，1999，36(11):811－816.

8 王丽琴，王太平.降纤治疗对进展性脑梗死预后的影响 ［J］.中国新医药，2003，2(4):62.

9 安跃进，张怀亮，刘麇霞，等.奥扎格雷钠治疗进展性脑梗死疗效观察［J］.医药论坛杂志，2005，26(12):58－60.

10 Tohgi H，Kawashima M，Tamura K，et al.Coagulation－fibrinolysis abnormalities inacute and chronic phases of cerebral thrombosis and embolism ［J］.Stroke，1990，21(12):1663 －1067.

11 刘太平，陈观明.不同剂量奥扎格雷钠治疗急性脑梗死191例［J］.中国新药与临床杂志，2003，22(10):609－610.

12 龙洁.缺血性脑血管病的抗凝及抗血小板治疗［J］.医师进修杂志，1999.22(7):11－12.

13 王丹，王庆山，王静，等，凝血4项的临床应用体会［J］.中国冶金工业医学杂志，2002，19(4):244－245.

14 陈中锋.低分子肝素治疗进展性脑梗死临床疗效分析［J］.临床医学，2002，22(8):36.

15 凌敏.低分子肝素及临床应用指南 ［J］.岭南心血管杂志，1997，3:48－51.

16 石根萍.瑞替普酶联合低分子肝素治疗ST段抬高型急性心肌梗死的临床研究［J］.中国全科医学，2010，13(7):2109.

17 张玉宏，刘万娟，丁珊.丹红联合低分子肝素钙治疗急性脑梗死的临床研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(1):3.