阿司匹林可用于糖尿病患者CVD一级预防吗？

安东尼奥

心血管疾病（CVD）是糖尿病患者死亡的主要原因。除了与几个经典的心血管危险因素相关外，糖尿病还会加速动脉粥样硬化和炎症的进展，进而促使CVD并发症的发生。基于此，旨在降低缺血风险的抗血小板治疗，被认为是糖尿病护理的重要组成部分。

自1899年阿司匹林进入市场以来，至今依然是用于治疗和预防CVD最广泛的药物之一。尽管历史悠久，就糖尿病患者CVD一级预防而言，阿司匹林的作用仍然存在争议。对于抗血小板治疗而言，过去几年累积的新证据似乎有所增加，但仍不能解决风险-获益的所有疑虑。这个问题存在的不确定性清楚地表明，来自不同科学社团的相关建议具有很大差异性。

直到2008年，ADA（美国糖尿病协会）才推荐阿司匹林用于CVD一级预防，对象为年龄40岁以上或存在其它风险因素的群体；这项建议的证据等级是A，也就是说，这个建议是由具有最高质量的证据支持的。2009年，ADA保留了此条建议，但证据等级是C。2010年，ADA建议阿司匹林用于CVD一级预防，对象改为10年CVD风险> 10%的群体（即，大多数50岁以上的男性和大多数60岁以上的女性+至少存在一种额外的风险因素）。该建议的证据等级是C。而一个完全不同的结论，是由加拿大糖尿病协会于2008年给出的，他们认为，没有明确证据支持阿司匹林可用于绝大多数糖尿病患者，是否需要服用阿司匹林，需要临床医生根据情况来判断。2010年的SIGN（Scottish Intercollegiate Guidelines Network）指南甚至相差更远，他们认为，阿司匹林用于CVD一级预防的效力，缺乏足够力度的证据支持（证据等级是A）。

那么，问题是：“就阿司匹林用于糖尿病患者的有效性，导致以上不同结论的证据主要有哪些？”

2002年，针对抗血小板治疗预防主要CVD事件的有效性，有人对287项试验进行了荟萃分析（N=135,000），结果发现，阿司匹林在整体水平可以使患者明确获益（风险降低22%），但是，糖尿病亚组（N=5,126）的获益并不显著（风险降低7%）。与该荟萃分析的结果一致，对另一项研究（Primary Prevention Project）的糖尿病亚组（N=1,031）进行分析的结果显示（随访3年），低剂量阿司匹林仅使主要CVD事件发生率略有降低（RR 0.90，95%CI 0.50～1.62）。还有一项针对糖尿病女性患者（N=1,027）的研究（Women's Health Study）结果显示，和安慰剂组相比，阿司匹林组（小剂量）的主要CVD风险降低10%，但没有达到统计学意义（RR 0.90，95%CI 0.63～1.29）。整体的净结果（net result）是中风风险的降低（RR 0.46，CI 0.25～0.85）。

最近的两个试验结果又使人们对阿司匹林作用的争议升温。

一项是JPAD（Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes）试验（N=2,539），该研究设计专门针对的阿司匹林用于2型糖尿病患者CVD一级预防的效力（平均随访4.37年）。结果显示，阿司匹林使患者的主要复合终点（包括，致命或非致命性缺血性心脏病，致命或非致命性中风，短暂性脑缺血发作，外周动脉病变）降低20%，但没有达到统计学意义（HR 0.80，CI 0.58～1.10）。在该试验中，对年龄≥65岁的亚组分析进行了分析，结果显示，和对照组相比，阿司匹林组患者的主要终点事件相对降低幅度具有统计学上的临界意义（HR 0.68，CI 0.46～0.99）。这项研究的一个主要局限性在于统计力度不足，确定的事件发生率远低于预期值。

另一项研究是针对无症状外周动脉疾病患者的 POPADAD（Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes）研 究（N=1，276），平均随访6.7年后发现，阿司匹林在CVD事件和死亡率方面没有使患者获益的证据。然而，POPADAD试验的主要局限性在于动力不足，因为，观察到的事件发生率不到预期的一半，并且，最终仅纳入了1,276名受试者，而不是计划设定的1,600名。还有，只有50%的受试者服用了5年的阿司匹林。

这个很大的不确定性继续存在着，并被以上已发布的2个荟萃分析进一步证实。总而言之，阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一级预防，和它使患者的主要CVD事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风）降低10%有关。阿司匹林的这个作用，主要是由于，它可以使男性非致死性心肌梗死的风险大大降低，使女性非致死性中风减少。它对心血管和整体死亡率并没有明显的作用，这一点是有据可查的。

最近，这些结果被ATT（Antithrombotic Trialists' Collaboration）荟萃分析进一步证实。该荟萃分析结果表明，无论患者有无糖尿病，阿司匹林降低主要CVD事件风险约10%。

总的来说，这些研究结果表明，和用于二级预防相比，阿司匹林用于一级预防的益处并没有预期的多。因此，必须权衡利弊，使用时考虑胃肠道出血和颅内出血风险。据估计，每1,000名服用低剂量阿司匹林一年，就会发生1～2起大出血事件。阿司匹林的这种风险实际上可能更高，并随着年龄的增加成倍增加，尤其是老年人群体。ATT荟萃分析结果显示，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的胃肠道出血风险增加55%，颅内出血风险增加70%。因此，鉴于缺乏糖尿病患者在这方面的安全数据，即使阿司匹林主要的副作用是罕见的，也应谨慎考虑。

在临床实践中，我们应该如何使用这些信息？总之，现有的证据并不支持阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一级预防。最近，有研究预计，在未曾发生CVD事件的糖尿病患者，每1,000人每年就有10～20人发生主要CVD事件。假设阿司匹林治疗后相对风险降低约10%，也就是说，每年有1,000人为了预防1～2起主要CVD事件的发生需要治疗。因此，预期的获益可能不能平衡随之而来的大出血风险，尤其是CVD风险中低人群（即，10年风险>15%），或具有高危出血风险的老年患者（>70岁）。虽然，相比胃肠道出血事件，预防心肌梗塞或缺血性中风发作来得更重要，但是，阿司匹林对CVD死亡率的有利作用缺乏证据，而抗血小板治疗只是预防了心肌梗死或中风的发生风险。

对于阿司匹林在1型和2型糖尿病患者中作用可能有的差异性，我们完全缺乏这方面的资料。流行病学资料表明，无论1型或2型，高血糖增加CVD发生率。然而，在病理生理方面，1型和2型的差异性显而易见，特别是胰岛素抵抗，所以，纳入的研究对象主要或仅是2型糖尿病患者的荟萃分析结果，外推到1型糖尿病是不合理的。

至于阿司匹林的剂量，ATT荟萃分析结果表明，低剂量（75～162mg/day）使患者获得的益处和高剂量（500～1500mg/day）相似。考虑到糖尿病患者的血小板功能有所改变，但是目前尚不清楚，高剂量阿司匹林是否适合糖尿病患者。事实上，血小板活性和聚集相关的许多其他途径，独立于血栓素A2，因此，糖尿病患者对阿司匹林并不敏感。因此，当糖尿病患者的血小板活性增高时，仅推荐增加阿司匹林剂量的观察结论的力度不足。此外，需明确，是否糖尿病患者存在一种特定的“阿司匹林抵抗”情况。

阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一级预防，可能会被正在进行的调查研究所澄清。包括两项试验， 即，ASCEND（A Study of Cardiovascular Events in Diabetes）和ACCEPT-D（Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes），将纳入超过15,000名受试者。此外，日本进行的一项试验（primary prevention project），涉及14,466名老年患者，其中三分之一是糖尿病患者。新的确定的数据即将公布，似乎应审慎考虑阿司匹林是否能够使患者的10年CVD风险降低10%，而临床上，针对中度CVD风险（即，10年CVD风险在10～15%）的个体，医生应个体化治疗，权衡利弊（预期获益和大出血风险）。最后，鉴于现有证据有限，这个建议似乎是合理的，即，中高危人群（10年CVD风险>15%）或高危人群，在不存在禁忌症的情况下，可能可以使用阿司匹林治疗。