首选二甲双胍之后，你会选择什么口服降糖药？

马修

大多数专家似乎都认同以下观点，即大部分2型糖尿病患者的一线降糖药是二甲双胍。当然，不包括那些肾功能不全或无法耐受胃肠道副作用的患者。然而，更大的问题是，二线降糖药应如何选择？这是一个重要问题，因为，单药治疗仅仅适合那些只需要适度降低他们HbA1c水平的患者。此外，二甲双胍长期服用会失效，因此，考虑第2种降糖药往往是必要的。

最近，《纽约时报》刊登了一篇题为“对于糖尿病患者，经典降糖药往往是最好的”的文章。他们指出，用于降糖药物的医疗费用高达125亿美元，比2001年翻了一番，原因在于“昂贵的新药进入市场”。他们接着引用了AHRQ（Agency for Healthcare Research and Quality）的观点，即，和新药（没有仿制药）相比，已有多年历史的降糖药（存在仿制药）的降糖效力往往更有效，副作用往往更少。他们还引用了《消费者报告》相似的观点：继续使用经典老药，避免使用昂贵的新药。

二甲双胍和磺脲类往往用于联合治疗，因为它们很普及，而且降糖效力优于昂贵的口服新药。然而，二甲双胍和磺脲类在降糖方面有着差别，最重要的是，磺脲类可以引起低血糖。患者都不喜欢发生低血糖，这会影响治疗依从性，而严重低血糖发作可导致住院甚至死亡。尽管很多研究证明，积极控制血糖可改善CVD结局，但许多人认为，低血糖是一些研究中所发现的积极降糖导致死亡事件增加的重要风险因素。

第二个关键问题是，磺脲类药物不能持续有效控制血糖。UKPDS试验结果显示，约一半患者的血糖控制在3年后不能持续，2/3患者在6年内需要使用其他降糖药。事实上，在显示口服降糖药可有效控制血糖5年以上的唯一研究ADOPT试验中，相比于二甲双胍和磺脲类，罗格列酮（文迪雅）更具优势。

事实上，AACE/ ACE指南已不再建议把磺脲类作为2型糖尿病患者的一线用药。虽然磺脲类可能比二甲双胍、TZDs、DPP-4抑制剂的降糖作用更强，但是它们有效控制血糖持续时间相对较短，并且还有较高的低血糖和体重增加风险。

综上所述，二甲双胍显然是首选，而磺脲类也不应是第二备选药物。那么，口服降糖药的第二备选药物应是什么呢？α-糖苷酶抑制也存在仿制药，虽不引起低血糖，但降糖效力不显著，并有显著的胃肠道副作用，因此失去了多数医生的“青睐”。GLP-1类药物（艾塞那肽和利拉鲁肽）因减重的“副作用”也让人感到一些兴奋。因为此类降糖药可以用于肥胖的2型糖尿病患者发病早期，但是因为它们需注射，可能不会成为续二甲双胍后的第二选择；对于大部分患者而言，谁会选择打针而不选择药片或胶囊呢。

剩下的两种选择是DPP-4抑制剂（如，西他列汀、沙格列汀）和TZD（如，吡格列酮、罗格列酮），它们各有优缺点。DPP-4抑制剂是最新降糖药，可用的数据最少。它们能够持续血糖控制的时间是未知的。DPP-4抑制剂的副作用极少，根本没有那些常见的副作用。TZD有大量的数据。如前所述，它们是唯一的一种能够维持血糖控制5年以上的口服制剂，可以改善血脂指标；有一项研究结果显示，和增加安慰剂相比，在使用其他降糖药的基础上增加吡格列酮（Actos），对心脏病和脑卒中（次要终点）有积极影响。然而，TZD的副作用有些让人“望而却步”。它们可能会造成水肿，并在极少数情况下诱发心衰，也可导致非脊柱骨折风险小幅增加（但不显著），因此，FDA认为文迪雅和心脏病发作相关。不过，关于这个问题，FDA似乎没有涉及到吡格列酮（Actos）。

无论是《纽约时报》的文章还是《消费者报告》，关心医疗成本似乎是合情合理的。但是，（美国）医生在开处方时，大多数时候还会考虑在二甲双胍的基础上增加TZD和DPP-4，因为这样不仅可以降低患者服用的药片数量，而且还可以减少需服用降糖药的种类。

因此，《纽约时报》的文章观点，只是部分正确。二甲双胍是经典仿制药，被普遍用作一线降糖药物，这一点似乎没有太大争议。但是除了二甲双胍，医生有时还需要再选择一种非仿制药。因此，在二甲双胍基础上，可以考虑加用吡格列酮或DPP-4抑制剂。而很快就会有仿制药的吡格列酮，可能会更具成本优势。（最近，吡格列酮由于癌症风险又掀起风波，一些国家已经对其发出禁令，TZD再次成为热点。——本刊注）