AACE糖尿病临床综合管理指南

美国临床内分泌医师学会

Q19.治疗高血糖时，应特别注意什么?

Q19.1.T1DM的高血糖治疗

所有的T1DM患者必须依赖胰岛素治疗。生理性基础-餐时胰岛素（通过MDI或CSII）治疗方案，并没有和非生理性胰岛素治疗方案（胰岛素给药，每日一次或两次）经过正式的比较（这里指随机对照试验）。但是，生理性胰岛素治疗方案，相当于已经正式作为综合治疗T1DM的一个组成部分。

除了比较速效胰岛素类似物和常规人胰岛素，已经有相当数量的随机对照试验，比较了基础胰岛素类似物和NPH胰岛素。已证明，胰岛素类似物并不能额外改善A1C水平，但是，低血糖事件减少了。在T1DM患者，MDI和CSII都能够使A1C水平获得较小的改善，并且，严重低血糖事件大幅减少。

Q19.2.CSII

胰岛素泵的使用已有30多年的历史了。CSII又叫胰岛素泵治疗或持续皮下胰岛素输注。在美国，估计有20%～30%的T1DM患者，以及不到1%的胰岛素治疗的T2DM患者，使用CSII。据FDA（美国食品药物管理局）估计，2007年美国T1DM患者使用CSII的人数约37.5万，而2002年时仅约13.0万。

据可用数据，在T1DM患者使用MDI后血糖控制不佳时，选择CSII似乎是合理的。理想的CSII使用者，包括：①T1DM患者，②胰岛素分泌绝对缺乏的T2DM患者（目前正采用每日至少4次胰岛素注射，，每日需进行至少4次血糖检测），为了实现更严格的血糖控制，愿意并且有能力管理胰岛素泵治疗，包括维护。符合以上条件的患者，应有条件进行频繁的SMBG（至少在泵治疗初期）和/或使用CGM设备。此外，符合条件的患者还必须能够掌握碳水化合物的计算、胰岛素剂量校正和校正公式的运用，并能够解决一些问题，包括和泵相关的操作以及血糖水平。最后，患者应在感情上成熟，稳定的生活状态，并愿意保持与他们的健康护理团队成员频繁接触，特别是胰岛泵管理人员。

有关人士提出了关于CSII的费用问题。然而，最近的证据表明，在儿童和成人T1DM患者，和MDI比较，CSII是一种具有成本效益的治疗方法。

Q19.3.儿童和青少年的高血糖治疗

分子和基因学背景的研究发现，引起新生儿糖尿病（NDM）的原因很多。临床上，依据出生后第1年的症状是缓解还是持续，分为暂时性新生儿糖尿病(TNDM)和永久性新生儿糖尿病(PNDM)。虽然所有形式的NDM都源于胰岛素分泌缺乏，但是症状上有所不一样，可以表现为早期的急性DKA（糖尿病酮症酸中毒）发作，或者表现为温和的无症状高血糖状态，而这些都是源于葡萄糖激酶(GCK)基因杂合子的突变（合子突变通过下调相关基因的表达，从而影响了胰岛素的分泌）。相关的分子机制也取得了重要进展，即，B细胞KCNJ1基因编码的钾离子通道蛋白（Kir6.2）和ABCC8基因编码的磺脲类受体蛋白SUR1，产生了突变。其他原因被归咎于胰岛素基因突变。认识这些疾病和T1DM之间的区别，是重要的。虽然，大多数事件源于产生的新突变，但是，它们具有遗传性，其中有几种突变对磺脲类药物反应，这意味着，并不是只有胰岛素才能改善血糖水平。

单基因糖尿病，最初叫MODY，因为它起初作为描述“maturity-onset diabetes”用于年轻人群，目前发现儿童和青少年人群中的发病频率更高，成人人群也不例外。这些种类多样的DM，都源于胰岛素分泌缺陷，有2个突变基因，即，编码GK酶的基因和编码转录因子的基因，它们对于胰腺的形成以及后来的胰岛素分泌是重要的。它们比较罕见，在接受调查的人群中，大多数案例都是源于GK突变或编码HNF1A的基因突变的结果。家庭成员中有一位被确诊，经常会发现其他家庭成员也有T1DM、T2DM或GDM，并且没有获得合适的治疗。作出正确的诊断，对于遗传咨询和获得合适的治疗是重要的。许多患者使用胰岛素促泌剂有效，并不需要注射胰岛素或使用胰岛素增敏剂，或根本不需要治疗（在缺乏葡萄糖激酶的情况下）。

T1DM是儿童和青少年发生糖尿病的最常见形式，并且其发病率在全世界范围内不断增加。用于老年患者的胰岛素管理方案也可用于儿童。大多数医生治疗儿童糖尿病时使用MDI，在适当的时候也使用CSII。CSII也常用于摄食频繁的婴幼儿，同时家长也便于管理胰岛素泵。在青少年，血糖控制的主要问题，往往涉及社会行为。青春期胰岛素抵抗增加，特别对于肥胖者，有时需要胰岛素大剂量和高的胰岛素与碳水化合物的比例。

虽然，已有报道称T2DM存在于学龄前儿童，但是，人们在对青春期前儿童诊断时必须谨慎，同时注意排除T1DM（通过家族史和基因检测来评估免疫标记物和单基因糖尿病）。就儿童T1DM和T2DM的鉴别诊断，指南已公布，但是一些报告表明，指南并不完善，因为表型重叠在儿童群体很常见。饮食和生活方式干预，总是治疗的首选策略，但是它们的有效性在儿童群体还没有获得广泛的研究。儿童DM的治疗和成人没有明显区别。二甲双胍是FDA批准用于儿童T2DM的唯一口服药。胰岛素是有效的，可以单独使用或与二甲双胍联合。

Q19.4.孕期高血糖的治疗

在糖尿病妇女的子女，糖耐量异常风险更高，发病年龄更年轻。在Pima印第安人儿童，出生时其母亲存在DM，是其进展为T2DM最强的危险因素之一。当他们达到生育年龄，很可能是肥胖或有DM，从而形成了一个恶性循环。这不是一个简单的遗传易感性问题，因为，在出生前其母亲已存在DM的妇女，其子女的DM发生率偏低；所有存在DM的育龄妇女，应获得孕前保健和指导，以保证血糖水平低于100 mg/dL（这相当于，A1C水平低于6.1%）。在T1DM，最佳的护理可能需要使用CGM和CSII。研究数据显示，地特胰岛素用于妊娠期妇女是安全有效的。不过，虽然甘精胰岛素被广泛使用，但是其安全性仍没有获得确凿数据支持。胰岛素是首选的治疗方法，二甲双胍和格列本脲已被证明可以作为一些妇女的有效替代品，没有不利影响。二甲双胍可以通过胎盘；磺脲类不能通过胎盘。总之，在限制碳水化合物摄入量后无法维持正常血糖水平的GDM或T2DM妇女，最佳的治疗药物是胰岛素。

针对Pima印第安人的HAPO（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes）研究结果显示，在没有GDM的妇女，其子女孕期的血糖水平，和新生儿体重、大胎龄和剖宫产有一个线性关系。糖尿病妊娠，特别是母亲本身肥胖，形成了一个恶性循环；因为，对于孕期发现DM妇女，其后代更容易变得肥胖，发生DM时的年龄更年轻。母亲有DM并且肥胖，是其后代代谢紊乱的主要危险因素，但不是儿童早期阶段出现DM的唯一因素，这种长期的不良影响可以影响到后代。出生体重偏低或偏高，都增加DM的发生率。出生体重异常，不仅直接影响到后代，而且将导致GDM的发生率增加，最终影响到后代，从而加重了恶性循环。因此，早诊断和早治疗，糖尿病妇女孕前进行足够的准备，控制血糖水平，希望能够打破这种恶性循环，防止更多问题发生。

Q19.5.住院患者的高血糖治疗

T2DM患者住院多于非DM者，多次住院在DM患者中很常见。无论之前是否被确诊DM，院内高血糖和临床不良结局相关。

院内高血糖管理有多重挑战，包括：患者营养状况的变化，意识水平的改变，以及血糖监测的局限性。考虑到患者的安全是最重要的，所以，合理的院内血糖目标值，应适当比院外DM患者的目标值高。对于大多数患者而言，建议血糖水平 在 140～ 180 mg/dL（7.8～ 10.0 mmol/L），这些目标值可以被安全实现。更严格的目标值，可能适合之前严格血糖控制稳定的患者。较宽松的目标值，可能适合绝症患者或者存在多种并发症患者。应避免对高血糖的过度治疗和不治疗。

对于院内患者，胰岛素治疗是血糖控制的首选方法，因为它作用快、半衰期短、降糖能力强，调整剂量比较方便（以适应不断变化的病情）。在ICU（重症监护病房），首选胰岛素静脉输注。在重症监护病房之外，较常见皮下胰岛素给药。预先设定的皮下胰岛素输注应包括基础、餐前和校正部分。

在院内患者，非胰岛素降糖药的使用有很大的局限性，一般不推荐。尽管这些药物不适合院内患者使用，但是，对于入院前使用口服降糖药后血糖控制良好的患者，出院前一两天过渡到口服降糖药，往往是必要的。

Q19.6.血糖监测应何时、如何进行？

当前血糖检测的策略可分为两类：①患者自我检测，患者可以用来进行生活方式干预（饮食或锻炼）或改变药物剂量（通常是胰岛素），②长期评估，患者和临床医生可以用来整体评估血糖控制和几个星期或几个月后的并发症风险。虽然某些血糖自我监测的方式一直在用，目前自我检测的方式包括SMBG和CGM，长期评估最常见的是A1C。

目前，99%的美国实验室使用由DCCT（糖尿病控制和并发症试验）进行标化和认证的化验方法。许多患者的A1C值可能无法反映血糖平均水平。原因可能包括：红细胞生存时间的改变（如，溶血、脾肿大），血红蛋白分子的改变，铁的状态，以及最近输血情况。

家用血糖仪的速度快（5秒），要求的血量少（一般小于5μL），并且相当准确。每种血糖仪都有自己一套设备，最近发现血糖仪检测时可能会受到麦芽糖的干扰，造成读出的血糖值偏高。SMBG还没有被单独研究，只是作为综合性治疗策略的组成部分。一项回顾性分析结果表明，SMBG的频率可以预测A1C水平。患者的依从性是预测成功的最大因素。若使用得当，CGM可以降低A1C水平，减少暴露于低血糖的几率。

Q19.7.应该如何预防、识别和管理DM患者的低血糖?

低血糖被定义为，血糖水平低，同时出现低血糖典型症状，并可以通过摄入葡萄糖获得缓解。对于T2DM患者，低血糖通常和胰岛素和磺脲类的使用相关。对低血糖进行量化比较困难，因为，构成低血糖状态的组分还没有形成共识。在T2DM患者，虽然严重低血糖时的症状已获得普遍认识，但是，轻度至中度低血糖可能没有症状或未报道。无症状低血糖可能是普遍的。低血糖引发饥饿，并可能导致体重增加。和较年轻的患者相比，年长患者的某些低血糖相关反应（神经运动功能）会有所改变。低血糖可增加短期无力和医疗费用。低血糖可表现为神经性和/或非神经性症状。在T2DM患者，低血糖风险和病程相关。严重而持久的低血糖，可导致严重后果（如，癫痫发作、昏迷、心电图异常、心律失常）。

表5 CKD分期

老年患者的低血糖风险增加，因为他们的DM病程较长，胰岛素储备较少，或许被要求进行严格的血糖控制。低血糖是血糖管理的难点。降糖药物，如，外源性胰岛素，磺脲类药物（尤其是格列本脲）和格列奈类，可能会引起T2DM患者的低血糖，可能是轻度、中度或重度。发生严重低血糖时，可能会出现中枢神经葡萄糖缺乏，进而可能导致昏迷，甚至可能是猝死。

低血糖通常和以下因素有关，包括：不稳定的胰岛素分泌，膳食摄入，身体活动，器官功能（糖异生），以及胰高血糖素和/或肾上腺素的反调节（低血糖相关的自主神经衰竭）。在发生无意识低血糖患者，尤其是血糖波动范围显著的患者，可以通过一段时间的强化治疗来逆转血糖波动带来的损伤。高胰岛素血症、酒精摄入增加、饥饿和器官衰竭，可能是导致低血糖加重的因素。

正常血浆葡萄糖浓度高于65mg/dL。一般来说，低血糖症状发生时，血糖水平会下降至60mg/dL。低血糖症状可发生在正常血糖水平的患者，这些患者通常是从很高的血糖水平快速降至正常水平。SMBG是有帮助的，但并不一定确诊。

无论是治疗T1DM还是T2DM，低血糖是必须要考虑的因素。低血糖仍然是治疗的依从性和血糖达标的一大障碍。

在T2DM成人患者，治疗策略应考虑避免那些可能导致严重低血糖的治疗药物。

Q20.应该如何预防、诊断和治疗DM患者的微血管和神经病变?

Q20.1.糖尿病肾病

无论T1DM还是T2DM，微量白蛋白尿（随机尿样，每天白蛋白排泄量在30mg～299mg，或，白蛋白对肌酐比值在30mg/g～299mg/g）先于蛋白尿（随机尿样，白蛋白排泄量至少为300mg/24h，或，白蛋白对肌酐比值至少在300mg/g）数年。DM首发约5～15年后出现微量白蛋白尿，约10年后出现蛋白尿。在T1DM患者，微量白蛋白尿可能是糖尿病肾病最早的临床表现。相比之下，蛋白尿往往可以为T2DM患者提供潜在的CVD危险预测。除了和肾病相关，无论有无DM和/或高血压，微量蛋白尿是CVD和早期心血管疾病的死亡率的重要危险因素。一旦进展为蛋白尿，那么会很快进展到终末期肾病，大约5年。因此，对于T2DM患者，自确诊之日起，应每年复查微量白蛋白尿；对于T1DM患者，自确诊之日起，应在青春期早期或每5年进行复查。筛查方法选用对随机尿样测量白蛋白对肌酐比值（正常为白蛋白/肌酐<30mg/g）是合适的。检测即时尿白蛋白水平，免疫试纸评估是备选方法，应避免未在同时测定尿肌酐。白蛋白排泄率在以下情况下会升高，包括：①运动，②发热，③尿路感染，④血尿，⑤严重高血压，⑥心衰，⑦严重高血糖。因此，为了谨慎起见，如果以上任一种情况存在，那么等到异常情况获得控制后再重复检查。

全国肾脏基金会（NKF）确定了CKD的5个分期（根据GFR水平），并公布了以相关指南。CKD分期见表5。

研究发现，在成人T2DM患者，可能GFR下降而白蛋白排泄率并没有相应增加，这为筛查肾病时使用eGFR提供了强有力的理由。eGFR只需测定血清肌酐值。因此，对于所有的DM成人患者，包括那些没有蛋白尿证据的患者，应至少每年一次进行血清肌酐检测，以计算eGFR。现在大多数大型实验室报告血清肌酐值时同时还提供eGFR。

预防糖尿病肾病进展的措施包括：①优化血糖（A1C<7%），②优化血压（血压<130/80mmHg），③抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，④控制其他危险因素，如，吸烟和高血脂。抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物，除了降压效果以外，还能保护肾脏。这个特性已被用于T1DM和T2DM 的ACEI和ARB类 所 证 明。MICRO-HOPE（substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究结果显示，使用ramipril治疗，使微蛋白尿进展到显性肾病的风险显著降低24%。已证实，DM患者使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂后生活质量获得改善。特定人群的研究（如，有大量蛋白质的患者）结果显示，ACEI和ARB的联合治疗，可能会对血压控制和蛋白尿的减少产生额外效应。在有持续蛋白尿的DM患者，尽管使用了血管紧张素抑制剂治疗，Aliskiren（一种直接抑制肾素的口服制剂）作为联合用药的一部分，可能使患者获益增加。

对于使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的微量白蛋白患者，没有随机的前瞻性研究提供检查白蛋白排泄率的最佳频率。

如果GFR持续下降，即使血糖和血压控制良好，限制蛋白质可能会有一些益处。一致认为，肾病患者的蛋白摄入量，约和成人膳食推荐量相当，每天0.8g/kg（约占每日热量的10%）。但是，一旦GFR开始下降，每日摄入量进一步限制到0.6g/kg，这对于延缓GFR下降的特殊群体可能有益。

当不能确诊糖尿病肾病时，建议转诊给肾病专家。晚期或严重肾病患者，也应考虑向肾病专家咨询。根据DM护理人员在肾病管理中的经验和带来的舒适程度，转诊给肾病专家的时机是不同的。DM护理人员必须善于优化对肾病恶化的风险因素的管理，如，高血糖、高血压、血脂异常、尽可能延缓肾病进展。

CKD5期患者需要肾脏替代疗法来治疗，和非DM患者相比，DM患者使用这种治疗方法的死亡率较高，主要是因为CVD并发症。肾移植是合并有终末期肾病的DM患者首选的替代疗法，因为患者的长期结局优于透析。对于T1DM患者，胰腺肾脏联合移植可能会获益更多。

Q20.2.糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是成人失明的主要原因。糖尿病视网膜病变包括：背景性或非增殖性视网膜病变，黄斑水肿，增殖前期糖尿病性视网膜病变，增殖性视网膜病变。大约50%的T1DM患者7年后会进展为背景性视网膜病变，大部分患者20年后会进展为某类视网膜病变。同样，大部分T2DM患者在血糖控制不佳几年后会进展为糖尿病视网膜病变。

我们的目标是，在视力受到威胁前检出临床显性视网膜病变。因此，建议转诊到有经验的眼科医生进行散瞳检查，每年1次。完整的眼科检查也可以明确其他眼科合并症，如，白内障、青光眼、黄斑变性。使用配备数字传输技术的免散瞳眼底照相机，可以大规模、分散式筛查视网膜病变。照片显示视网膜异常的患者，接着由眼科医生进行全面眼科检查。这一步在人口水平筛查视网膜病变是一种有效的战略方法，特别是边远地区。但是，该系统仍处于开发阶段，并不能代替目前的建议（每年进行1次散瞳检查）。T2DM患者应在确诊之日就被转诊到眼科医生进行每年1次的散瞳检查，因为T2DM从发病至诊断有时间差。然而，由于从最初的高血糖进展到视网膜病变至少需要5年时间，应在T1DM确诊的5年内进行眼科检查。因为怀孕是视网膜病变的一个风险因素，应在孕期和产后1年进行多次眼科检查。

图1 治疗神经性疼痛的流程*

优化血糖和血压，是预防糖尿病性视网膜病变行之有效的主要策略。血糖和血压良好控制，可以有效延缓已存在的背景性视网膜病变的进展。

全视网膜激光光凝是治疗具有高风险增殖性视网膜病变的一种方法。黄斑水肿使用更有针对性的眼底荧光素血管造影来定位。玻璃体切除术，用于持续性玻璃体出血或玻璃体内有较大疤痕和较多碎片的患者。

Q20.3.糖尿病性神经病变

糖尿病性神经病变包括近端、远端、躯体和自主神经病变。它可能是急性、自限性的，或者是慢性、无痛的。如，涉及单神经或相邻神经重叠支配的单神经炎。远端神经病变的特点是对称性的远端感觉减退或消失（呈手套-袜子型分布），长期的感觉-运动型多发性神经病变，会导致长期的慢性高血糖，两者都是CVD的危险因素。

糖尿病患者的神经病变患病率在5%～100%。已有一些重要的方法治疗常见的糖尿病性神经病变。另外，自主神经病变可以累及全身；目前除了控制血糖来延缓某些神经损伤外，尚未有针对潜在的神经损伤的特殊治疗方法。

一旦被确诊为糖尿病性神经病变，应立即开始治疗，以减轻症状并防止进一步恶化。这对于大纤维神经病变患者减少跌倒和骨折危险是非常重要的。就共济失调而言，和未发现神经病变的DM患者相比，大纤维神经病变的DM患者的跌倒风险可能高出17倍。锻炼肌力和协调性的低强度运动（如，普拉提，瑜伽，太极），可能有用。

小纤维神经病变通常发生较早，往往出现时没有神经损伤的体征或电生理证据。

表皮神经纤维密度(IENFD)，和冷热阈值负相关。具有某些特征（代谢综合征、糖耐量减低、空腹血糖受损）患者群体的IENFD显著降低，提示早期就存在小纤维神经病变。和非痛性神经病变患者相比，痛性神经病变患者的IENFD降低；对糖耐量受损的患者进行饮食和运动干预，可使IENFD增加。这些数据表明，表皮神经纤维损伤，是代谢综合征、糖尿病前期以及糖尿病的早期特征。日益严重的神经损伤停止进展，可能得益于神经再生治疗。

对小纤维神经病变的管理策略涉及一些简单的措施，目的只是为了保护足部免于发生溃疡，最终避免坏疽和截肢。因此，选择合适的鞋袜是必要的。患者应每天仔细检查自己的双足，包括趾甲和皮肤护理，必要时可以使用润肤药膏以滋润干燥的皮肤，防止龟裂和感染。

在DM患者，估计有3%～25%曾有过外周神经性疼痛。临床实践中常依据患者的描述来诊断，包括：远端症状，对称，夜间加重；通常被描述为：刺痛，剧痛难忍，针刺样，烧灼感。这些症状通常与外周神经病变的临床特征相关。神经性疼痛必须排除其他原因。

医生必须能够鉴别DM患者的痛性神经病变，最常见的易混淆的是间歇性跛行、Morton神经瘤、夏科式关节、筋膜炎、骨关节炎以及神经根病变。图1给出了糖尿病性神经疼痛管理的建议。初步证据表明，外用含5%的利多卡因药膏治疗最疼痛区域有效，但还需要较大的随机对照试验进一步证明。

一些研究结果显示，心血管自主神经病变和整体死亡率显著相关。有些心血管疾病发病机制，可能涉及到心血管自主神经病变的功能障碍。无论有无明确CVD，心血管自主神经病变的评估都可用于心血管疾病的危险分层；并在围手术期和其它生理性压力的情况下，可以作为需要检测更严格的一个指标；还可以作为需要强化药物治疗联合生活方式干预的一个指标。最近，已证明，心血管自主神经病变作为心血管风险预测因子是有益的，心血管自主神经病变和外周神经病变的复合结局，增加CVD和死亡率的OR值为4.55。事实上，它预测CVD风险最强，远高于血压和脂蛋白。依据研究队列数据和所使用的诊断方法，糖尿病自主神经病变患病率的差异性很大（7.7%～90%）。

临床使用最广泛的、评估心脏副交感神经系统功能的测试，是对深呼吸反应的即时（timedomain）心率，即，闭气用力-伐氏动作(Valsalva maneuver)和体位改变。增殖性视网膜病变患者禁止进行Valsalva动作。心血管交感神经功能，可以通过测量体位改变和Valsalva动作时的血压来评估。

存在心脏植物神经功能紊乱（如，不明原因的心动过速，体位性低血压，运动耐力差）的DM患者，应评估是否存在心血管自主神经病变。T2DM确诊之日，或，T1DM确诊5年后，应筛查心血管自主神经病变。

前瞻性的回顾研究表明，糖尿病神经病变的进展和严重程度，和高血糖相关，使用胰岛素强化治疗来预防神经病变的效果显著。在2型糖尿病成人患者，针对氧化应激的治疗可以改善外周自主神经病变。在2型糖尿病成人患者，可以使用贝特类和他汀类药物来预防外周神经功能减退。和年轻人相比，老年人服用他汀类的获益更大，因为后者有较高的心血管疾病风险。

一些小规模的研究发现，DM患者进行有氧运动，可以改善周围神经功能和心脏自主神经病变。对于存在外周神经病变的DM患者，平衡训练有利于改善平衡能力，降低跌倒危险。

Q21.如何预防、诊断和治疗DM患者的大血管病变？

DM现在总被认为等效于CVD。一项为期7年的、以芬兰人口为基础的研究（East-West Study）表明，基线时未曾发生过心肌梗死的DM患者的心肌梗死（MI）事件发生率，相当于基线时曾发生过心肌梗死的非糖尿病者，并且比基线时未曾发生过心肌梗死的非糖尿病者高出几乎6倍。后续为期18年的随访（同一队列）结果显示，和基线时曾有缺血性心脏病的非糖尿病者相比，基线时没有任何缺血性心脏病证据的DM患者，CVD相关死亡和总的CVD事件相当甚至更高。一项涉及330万丹麦居民、随访5年的全国性研究也显示了类似的结果。

就DM相当于CVD的问题，很难确定它们之间的定量关系，因为，在T1DM和T2DM患者，还可能存在胰岛素抵抗、高血压、血脂异常以及一些促凝血因素。早期的流行病学研究表明，收缩压在105～195mmHg的任何同一水平，和非糖尿病者相比，DM患者的CVD事件发生率（经年龄调整后）高2倍。为期12年的MRFIT（Multiple Risk Factor Intervention Trial）研究结果表明，在总胆固醇的任何水平，和非DM者相比，DM患者的CVD相关死亡率高出3倍。在高血糖背景下，DM不仅增加CVD的风险因素，而且还增加其他疾病的风险因素。自主神经病变是CVD的一个危险因素，同时还是一个强有力的CVD事件预测因子。

Q21.1.血糖控制

高血糖可直接增加、或通过其他CVD风险因素间接增加CVD事件的发生率。因冠状动脉疾病转诊给心脏病专家的患者，往往存在糖耐量异常，后者还和不良预后相关。在DM患者，强化血糖控制可降低微血管和大血管并发症发生风险。DCCT试验和UKPDS 试验结果都显示，和常规血糖控制相比，强化血糖控制可显著降低微血管并发症的发生风险。虽然没有发现心肌梗死风险的减少，但是这2项研究结果都表明，强化治疗可降低大血管事件的发生风险。

强化血糖控制使患者的获益程度（减少血管并发症），和强化起始治疗的时间呈负相关。在ACCORD、ADVANCE和VADT试 验， 针 对2型糖尿病患者（平均病程8.5年～11年）未来的CVD事件发生率，或者，针对基线时曾发生CVD事件（占受试者的35%～45%）或CVD高危者未来的CVD事件发生率，比较了强化血糖控制和常规血糖控制的效果。3项试验都未能显示，强化血糖控制可以降低未来的CVD事件发生率。

ACCORD试验的亚组分析资料显示，未曾发生过CVD事件或进入研究时A1C水平≤8%的受试者，强化血糖控制可以显著获益。VADT试验的亚组分析资料表明，进入研究时DM病程少于15年的受试者，强化血糖控制可以降低CVD事件的发生率。

随机对照试验VADT的亚组分析结果显示，通过测量冠状动脉的钙化程度，可以预测随后的临床CVD事件。为期6年的研究结束时发现，基线时冠状动脉钙化的程度，和临床CVD事件的发生率呈高度相关。对于进入研究时冠状动脉钙化分数高（>100）的受试者，强化血糖控制未能降低临床CVD事件发生率，而那些进入研究时钙化分数低（<100）的受试者，强化血糖控制使临床CVD事件发生率降低了90%。血糖控制对未来血管并发症的发生率和严重程度有长期影响。未发现血压控制对未来的CVD风险没有类似的影响。

Q21.2. 抗血小板治疗

阿司匹林用于一级预防的问题，目前存在不少争议；最近有资料显示，某些人群使用阿司匹林很少甚至不能获益。一般建议给予明确CVD患者75～162mg/d阿司匹林。增加辅助药物（二磷酸腺苷受体拮抗剂）也很有帮助，尤其存在外周血管病变的时候。

就低剂量阿司匹林用于DM患者CVD一级预防的问题，许多临床试验和观察研究的数据仍然有争议。最近，一些荟萃分析表明，总的CVD结局和单独的CVD事件（如，死亡，心肌梗死，中风）都没有获得显著改善。一项针对中国2型糖尿病患者的观察性研究显示，用于CVD一级预防的低剂量阿司匹林，反而和CVD风险增加相关，而且，胃肠道出血的风险相当高。一些观察性研究发现，常规服用低剂量阿司匹林，特别是65岁以上的男性，全因死亡和CVD相关死亡的获益降低。不同研究显示的不同结果，可能反应了许多研究证实的结果，即，DM患者存在阿司匹林抵抗持续增加的情况。这种阿司匹林抵抗，部分和高血糖症相关。大多数研究支持这样的一个结论，即，低剂量阿司匹林可用于DM患者CVD的二级预防。

Q21.3.高血压

至少88%的T2DM患者，存在难治性高血压或正服用药物控制高血压。高血压在T2DM患者中更常见，同时还是DM的风险因素。一旦确诊为高血压，未来5年的DM风险将增加2.5倍。对高血压进行治疗，可降低糖尿病的微血管和大血管并发症风险。UKPDS试验发现，无论是ACEI（captopril）还是β-肾上腺素受体阻滞剂（atenolol），收缩压每降低10 mmHg，DM相关死亡率降低15%，心肌梗死风险降低11%，微血管并发症（视网膜病变或肾脏病变）风险降低13%。

以DM患者为研究对象的大规模研究，包括 HOT（Hypertension Optimal Treatment）试 验、HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）试验、LIFE（Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension）试验 和 ALLHAT（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）试验，都表明，控制血压达到预先设定的目标值，可以改善心血管结局；另外的许多研究还表明，控制血压达到预先设定的目标值，可以延缓肾病和视网膜病变的进展。在这些数据的基础上，第七届美国国家高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会和ADA（美国糖尿病协会）发表共识建议DM患者的血压应控制在130/80mmHg水平。

血压的目标值仍有些争议，因为支持130/80mmHg的临床试验数据不够多。流行病学资料表明，正常血压水平在115/75mmHg以下时缺乏不良结局的证据数据。临床试验数据表明，使用药物进行高血压强化治疗，可以延缓肾病和视网膜病变的进展。无论是ACCORD血压试验还是其他大型血压试验的亚组分析，都未能证明，在DM患者，和140mmHg相比，收缩压目标值在120mmHg以下，可以减少致命和非致命性主要CVD事件的发生率。因此，前瞻性随机对照试验数据缺乏支持这一结论（血压目标值低于130/80mmHg将影响CVD结局）。但是，这些数据清楚地表明，自确诊高血压之日起进行降压治疗，可以预防DM相关的微血管和大血管并发症。虽然血糖和血脂管理仍然很重要，但是血压管理对发病率和死亡率的影响最大最直接。

血压的精确测量是诊断和有效管理高血压的基础。设备应定期进行检查和维护。进行血压测量时，患者应静坐至少5分钟，被测量的臂肘支撑点应和心脏在同一水平。测量前至少30分钟应避免咖啡因摄入、运动以及吸烟。站立位测量血压应具有周期性，特别是有体位性低血压风险的患者。应使用一个适当大小的袖带，以确保准确性。至少测量2次（最好是3次），然后取平均值作为一次记录的血压值。

虽然24小时动态血压监测没有被纳入高血压诊断标准，但是在护理方面它已成为重要的工具。如果24小时动态血压监测的平均血压值以135/85 mmHg为阈值，那么，和平均血压值在阈值以下的患者相比，在阈值以上的患者的CVD事件增加近两倍。

降压药可以根据具体的疾病（如，蛋白尿，CVD，心衰，发生过心肌梗死）、可能产生的副作用、每天服用的药物剂量、依从性和成本来选择。临床试验结果显示，利尿剂、ACEI、ARB、β-肾上腺素受体阻滞剂以及钙拮抗剂，可以使T1DM和T2DM患者的血压获益。至于一种是否优于另一种的问题，已不再是决策过程的一部分，因为，大多数DM患者至少需要2～4种降压药才能达标。

UKPDS结束后研究组又进行了为期10年的监测观察研究，结果证实，如果没有维持严格的血压控制，2年内患者所获得的益处将消失。这些数据强调，起始强化降压治疗以及随后的良好依从性是必要的。复合制剂有利于患者建立良好的依从性，应鼓励考虑用作初始治疗药物。多个复合制剂联合治疗（如，4种药物联合治疗，只需2片），不仅可以使患者的血压达标，还可以改善患者对治疗方案的依从性。动态血压监测应被用来指导血压管理，因为它可以评估患者的血压变异性，进而有利于药物的调整、制定相应的个性化治疗方案以及避免过度治疗。

Q21.3.1.血压管理

高血压管理应包括：生活方式干预，例如，DASH饮 食（Dietary Approaches to Stop Hypertension），特别是要注意减少盐的摄入，增加体育活动，并根据需要向注册营养师和/或CDE咨询。仅通过生活方式干预失败后，可增加药物来实现目标值。高血压常见于糖尿病前期人群，考虑到此人群已增加的CVD发生率，应和DM人群一样积极管理高血压。仅考虑肾病和/或CVD的益处，应首选ACEI和ARB。必要时使用其他种类的降压药（如，β-肾上腺素受体阻滞剂，钙通道阻滞剂、利尿剂和中枢性作用降压剂），以实现和DM患者一样的血压目标值（<130/80mmHg）。为了达到这个目标值，几种降压药联合使用可能是必要的。

Q21.4.血脂异常

糖尿病前期和糖尿病患者的血脂谱紊乱，可导致胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗和高血糖。2型糖尿病患者血脂异常的特点是：富含脂蛋白的高浓度甘油三酯，低浓度HDL-C，小而密的高浓度LDL-C颗粒。导致出现这些定量定性的异常形态的原因是，脂蛋白脂肪酶的活性受到抑制，肝脂酶活性增加，胆固醇酯转移蛋白的活性增加，后者把极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白转运到LDL-C和HDL-C颗粒。而高甘油三酯血症，和HDLC和LDL-C成分的变化有着间接关系，后两者可加速动脉粥样硬化。

Q21.4.1.治疗建议

所有患者应接受体育运动管理的建议，采取的膳食计划，也应以改善血糖和血脂水平为目的。必要时可以咨询有经验的营养师。对于LDL-C>100 mg/dL 的CVD患者，应在开始生活方式干预的同时起始他汀类药物治疗。每6～8周应复查1次血脂谱。如果治疗后的LDL-C浓度仍大于70 mg/dL，那么应增加他汀类药物的剂量，以使LDL-C<70 mg/dL；如果最大药物剂量时仍没有达标，那么LDL-C水平降低30%～40%，也是合适的。或者，在他汀类药物的基础上增加其他降脂药物来实现达标值。对于没有明确CVD的患者，治疗首先应考虑生活方式干预。如果“LDL-C≥ 100mg/dL， 年 龄 ≥ 40岁 ”， 或，“ 年 龄<40岁，有多种风险因素”，那么， LDL-C需降至100 mg/dL以下或降低30%～40%。如果“LDL-C<100mg/dL， 年 龄>40岁， 至 少 存 在一种CVD风险因素（高血压，吸烟，蛋白尿，早发CVD家族史）”，应考虑使用他汀类药物。如果患者对他汀类药物不耐受或不能接受相关副作用，可以考虑单独或联合使用胆汁酸螯合剂或胆固醇吸收抑制剂。

对于LDL-C水平正常的患者，如果空腹甘油三酯浓度≥150 mg/dL，或，HDL-C浓度偏低（男性≤40mg/dL，女性≤50mg/dL），可以采取的干预措施包括：

● 优化血糖控制，进行减肥（如有必要）。

● 替换任何可能会增加甘油三酯浓度的药物。

● 如果空腹甘油三酯浓度>200 mg/dL，和/或，HDL-C浓度偏低，可考虑使用纤维酸制剂或烟酸治疗，使非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）达到目标值。

● 如果空腹甘油三酯浓度≥500mg/dL，首先饮食干预。

● 如果纤维酸制剂或烟酸治疗后，空腹甘油三酯浓度≥500mg/dL，考虑增加鱼油（保证每天摄入2～4g的ω-3脂肪酸）。[完]