特应性皮炎分析

赵德成 赵璐

特应性皮炎［AD］是一种与遗传有关，具有产生高IGE倾向，易伴发哮喘。过敏性鼻炎的一种慢生复发性，瘙痒性，炎症性皮肤病。过去强调食物及吸入性变应原在发病中的作用。近年来认为食物与吸入性变应原诱发特应性皮炎只见于一部分患者中。大量研究显示微生物感染性因素尤其是金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)可诱发加重本病［1，2］。金葡菌在AD发病中推选用得到了重视［3］。以下就金葡菌及其外毒素对AD致病性的发现，致病机制与AD治疗对策等方面进行综述。

1 金葡菌(金黄色葡萄球菌)对AD致病影响

金葡菌为体表正常菌群之一。但其检测的阳性率和密度甚低。而AD皮损中其阳性率则很高，有时甚至为皮损中唯一的细菌。Leyden等于1974年对50例慢性斑块性AD患者，20例急性渗出性AD患者损做了金葡菌定量培养，前者90%的皮损中分离出金葡菌，其密度高达110个菌落/cm2，所有渗出性AD皮损均分离出金葡菌，平均密度1410个菌落/cm2。并发现不仅AD皮损处，皮损周围外观正常皮肤病也可分离出金葡菌，其密度显著高于健康人皮肤。金葡菌在皮肤上的密度与皮损某些表现［红斑。渗液。结痂。表皮剥脱］的轻重有关，与脱屑。苔藓化无关。临床研究显示皮质类固醇合并抗生素治疗AD疗效较单用皮质类固醇更为显著。BuNikowki等到最近对小儿AD的研究发现，病情较重的AD患儿皮损局部金葡菌定殖的密度较病情轻者高。国内陈爱民等到做了外观无感染的湿疹皮损与外观正常皮肤金葡菌分离与培养，并与银屑病、神经性皮炎做对照。结果湿疹皮损和湿疹患者的外观正常皮肤金葡菌阳性率［分别为66.67%和26.83%］均较对照组(11.11%)明显高。

2 金葡菌超抗原素在AD发病中的作用

金葡菌在AD发病中的作用机制，发现多数AD患者［约65%］皮损局部的金葡菌可分泌具有超抗原特性的外毒素［1］。主要包括金黄色葡萄球菌肠毒素A［SEA］。金黄色葡萄球菌肠毒素B［SEB］各中毒性休克综合征毒素-I［TSST-I］。Strange等将SEB以斑贴试验［浓度10UG/CM2］作用于10名正常健康志愿者志愿者与6例轻型AD患者的无皮损区皮肤，结果24 h均出现明显的红斑，第3天出现硬结等湿疹样皮疹。皮损持续时间长，消退缓慢。证实SEB可致皮炎症，并维持炎症。

金葡菌各某些链球菌株的超抗原可使直接结合于原递呈细胞多克隆T细胞活化。这可能是一些严重疾病，如Kawasaki综合征、中毒休克综合征的原因。这些超抗原也是AD、接触性皮炎和银屑病空发加重的原因。金葡菌超抗原毒素可能通过以下几个方面诱发或加重AD皮损。

首先，毒素可能有直接刺激郎格汉斯细胞、巨噬细胞，皮肤树突状细胞或角质形成细胞，使其分泌肿瘤坏死因子-α［TNF-α］，白介素［il-la］等，从而诱导皮炎症反应。其次，与其他超抗原一样，金葡菌超抗原毒素可通过结合T细胞受体VB，刺激T细胞增殖进一步诱导细胞因子的释放，从而介导和维持炎症［2］。

Saloga等将SEB作用于BALB/C鼠皮肤表面或做皮内注射，结果导致显著的炎症反应;同样的方法SEB不能诱导T细胞缺乏的SCID鼠皮肤的炎症反应，证明此超搞原毒素介导的皮肤炎症是T细胞依赖性的。超抗原毒素通过上调节器表达淋巴细胞相关抗原的T淋巴细胞，促进记忆性T淋巴细胞向AD皮损处游走并被激活，从而诱发和加重皮损的炎症。

研究表现，皮损局部激活的T细胞可通过释放细胞因子等途径吸引单核-巨噬细胞。AD皮损处单核-巨噬细胞集落刺激因子［GM-CSF］mRNA 与白介素-10［IL-10］mRNA。

GM-CSF可吸引嗜酸粒细胞，延长单核-巨噬细胞寿命，而IL-10可减少IFN-Y的产生所以，此两种细胞因子的过度表达对慢性AD中TH-2型细胞因子的产生和维持可能很重要［2］。

另一项研究中，用流式细胞仪各凝胶电泳检则AD患者与正常人外周单核-巨噬细胞的调亡情况，发现TSST-I可致AD患者单核细胞的调亡减少。培养的AD和正常人单核-巨噬细胞中加入TSST-I，可使GM-GSF的产生增多。研究者认为，TSST-I可能是通过GM-GSF的产生使AD患者单核试细胞的调亡减少，从而使炎症加重并持续持续。

金葡菌超抗原毒素诱发加重AD的另一条重要的途径是通过激活B淋巴细胞引起炎症号免疫反应。B淋巴细胞活与否与超抗原的浓度密切相关，低度浓度的金葡菌超抗原毒素可致多克隆的B细胞活化，而高浓度的超抗原毒素则诱导B细胞调亡和通过诱导Fas表达而抑制B淋巴细胞的激活。Leung等研究了AD患者血清对患者皮损处金葡菌超原毒素TSST-I、SEB、SEA的免疫反应，发现57%的AD患者血清中的存在一种或一种以上针对上述超抗原的特异性IGE型抗体。体外试验时，将具有特异性性IGE抗体AD患者的碱粒细胞与相应的特异性毒素共同孵育时，发生嗜碱粒细胞脱颗粒。而正常对照者和不具有毒素特异性IGE抗体的AD患者行上述试验时，未发现嗜碱粒细胞脱颗粒。故推测在体内，当超抗原毒素通过损伤的表皮后，可致AD患者产生特异性IGE抗体，并导致肥大细胞脱颗粒。最近HOFER等在一项研究中，将花粉过敏患者外周血单一核细胞［PBMC］与 IL-4及0。01PG/ML的TSST-I一起卵育，结果表明TSST-I能增加IL-4诱发的IGE抗体的产生。在对细胞表面分子B7［包括B7。1B7.2］的研究中，将5例特应性患者与4例非特异性对照者PBMC与TSST-I一起培养48 h，收获后用藻红蛋白连接抗B7.1、B7.2抗体，染色后通过流式细胞仪检测。结果表明TSST-1可使特应性患者及百特应性对照者B细胞表面B7.2分子表达显增加，而不影响B7.1分子的表达。B7.2分子能促进TH-2细胞的活化。并可促进过敏原的递呈，从而刺激过敏原特异性IGE的产生。

AD可产生抗金葡菌IGE抗体和细胞免疫反应。这些反应继发于金葡菌感染的炎症之后。德国的一项对小儿AD血循环中的抗SEA、SEB特异性IGE抗体的作用与流行病学研究中发现。58例患儿中有20例存在超抗原特异性IGE抗体。此20例中45%存在SEB抗体，10%为抗体，其余45%具有此两面种特异性抗IGE抗体。存在SEA和或SEB特异性IGE搞体的患儿，皮损处金葡菌定殖密度高，病情较重，且对食物及吸入性变应原特异性IGE水平显著升高。研究者得出结论，金葡菌超抗原可加重AD病情，通过检测SEA/SEB特异性抗体有助于判断疾病的严重程度。

除上述超抗原毒素之外，金葡菌可通过A毒素、金葡菌蛋白A和表皮剥脱毒素，使淋巴细胞及角质细胞释放TNF-α直接使角质形成细胞产生炎症前效应，诱导与维持AD皮损的炎症。

3 治疗对策及其研究

许多炎症性皮肤病，如银屑病、AD、脂溢必皮炎和钱币状湿疹，可由于微生物感染而诱发，并对相应的抗生素治疗有效。

对AD的治疗应采用综合疗法，已肯定系统应用抗生素，可通过减少分泌致病性超抗原或其他毒素病原菌，使病情缓解。局部使用抗生素治疗AD也获得良效，治疗后皮损好转的同时，金葡菌计数显著减少。Stalder等发现，局部单用皮质类固醇也可减少金葡菌数目。然而抗生素与皮质类固醇联合外用较用皮质类固醇更有效。其机制可能是AD的炎症性皮损对金葡菌的粘附位点增多，促使金葡菌的定殖增多。抗生素在发挥抗微生物作用的同时，也具有抗炎作用，通过抗炎也可减少细菌的粘附位点。国内陈爱民的研究院也证实，湿疹皮疹处表皮细胞对金葡菌的粘附力较正常表皮细胞增高。Brockow等在一项临床研究中比较了局部外用龙胆柴油。强效皮千周类固醇各焦油制剂对皮损金葡菌密度大于的AD疗养效及其对金葡菌密度的影响，结果龙胆紫组皮损各外观正常皮肤金葡菌密度的影响，结果龙胆紫组皮损和外观正常皮肤金葡菌密度较治疗前下降最明显(P＜0.01)，后两组疗程中细菌密度不减少，疗程结束后其密度下降。皮质类固醇组临床疗效最显著，焦油组最差。研究者认为。抗生素治疗不仅能减少金葡菌的定殖繁殖，且可使AD皮损好转，皮质类固醇与焦油类制剂对金葡菌定殖的作用可能继发于皮损的好转［3］。对金葡菌有较强抑菌作用的褐霉酸与对金葡菌有杀菌作和的莫匹罗星，聚乙烯吡咯烷酮碘在与皮质类固醇联合外用治疗AD时，均获得显疗效。

外用免疫球蛋白G和静脉内免疫球蛋白疗法，其中含高滴度葡萄球菌，链球菌多种超抗原的抗体，中和细菌超抗原的免疫刺激活性，已用于治疗严重的AD。

当T细胞受到细菌超抗原刺激后，对皮质类固醇的抑制作用不敏感。此发现具有重要的临床意义，提示了抗生素与皮质类固醇合用冶疗AD，减少皮肤表面细菌超抗原浓度，能提高疗效。因些抗生素与低效或中效皮质类固醇联合外用时，可同样达到单用高效皮质类固醇的效果。同时避免了高效皮质类固醇容易发生的明显副作用。总之，配合抗感染疗法以减少分泌超抗原的细菌对AD的治疗十分重要。在常规疗法对AD治疗效果差或无效时，应考虑细菌定殖或感染的存在，而采取相应措施。

［1］ 阵萍，杨莉.特应性皮炎患儿口腔及皮肤金葡菌检测.现代医学，2008，36(2):115.

［2］ 宋志强.金葡菌和特应性皮炎的关系，医师周刊网，2011-3-10.

［3］ 金黄色葡萄球菌在特应性皮炎发病中的作用及局部抗菌治疗研究.中国论文门户网，2008-7-17.